4.137 Los Estados Unidos agregaron que, tras un examen exhaustivo, la Administración de Productos Alimenticios y Farmacéuticos de los Estados Unidos había aprobado también el estradiol, la progesterona, la testosterona, la trembolona y el zeranol para su utilización como agentes estimuladores del crecimiento del ganado bovino mediante implantes en las orejas de los animales, y había aprobado, además, el MGA para su utilización como aditivo en los piensos para el aumento de peso, la mejora de la eficacia alimentaria y la supresión del estro. El estradiol, la progesterona, y la testosterona habían sido aprobados en los años 50, el zeranol en 1969, la trembolona en 1987, y el MGA en 1968. En el caso de las tres hormonas sintéticas, el informe de la Administración había abarcado la serie habitual de pruebas toxicológicas, incluidos estudios destinados a evaluar la toxicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y efectos reproductivos de cada compuesto. La Administración también había solicitado estudios especiales destinados a examinar la acción hormonal del compuesto.⁹⁶

4.138 Los Estados Unidos afirmaron que el estradiol, la progesterona y la testosterona aparecían de forma natural en todos los mamíferos y que la cantidad producida diariamente variaba ampliamente entre las distintas especies de animales y entre animales de la misma especie, así como en función de factores tales como la edad y la raza. Además, en algunos alimentos no cárnicos que formaban parte de la dieta normal humana se encontraban también sustancias hormonales endógenas. En unas 300 especies de plantas utilizadas con fines alimenticios, incluidas las semillas de soja, las cerezas, las manzanas, las judías verdes, la alfalfa, las palmas y el regaliz, había sustancias estrogénicas. Además, estas hormonas aparecían en concentraciones mucho más altas en algunos de esos alimentos. Por ejemplo, un huevo de gallina tenía una concentración más alta de equivalentes de estradiol que la carne de un novillo al que se le hubiera efectuado un implante. En un huevo había una concentración relativa más de mil veces mayor que en el novillo, y la cantidad total ingerida al consumir un huevo de gallina, aun teniendo en cuenta la diferencia de cantidad consumida, era algo más de 600 veces mayor que la ingerida al consumir carne de novillo al que se hubiera efectuado un implante.⁹⁷ Muchas frutas, verduras, semillas y nueces contenían considerables cantidades de fitoestrógenos.⁹⁸

4.139 Las Comunidades Europeas adujeron que los consumidores siempre habían estado expuestos a ciertas cantidades de hormonas o sustancias equivalentes en su dieta; habían evolucionado con ellas y podían soportarlas. El caso de las hormonas añadidas era distinto. Además, las substancias vegetales a las que se referían los Estados Unidos no eran idénticas a las hormonas animales.

4.140 Los Estados Unidos observaron además que había grandes variaciones en la producción de estradiol, progesterona y testosterona en los seres humanos y de magnitud mucho mayor que la de las concentraciones de estas hormonas en la carne de animales tratados. Mientras que la producción humana de estradiol, progesterona y testosterona se medía en microgramos por día, la ingestión de estas hormonas se medía en nanogramos o picogramos (milésimas o millonésimas de microgramo, respectivamente). Así, la ingestión de residuos de estradiol, progesterona y testosterona en la carne era muy pequeña en comparación con las cantidades producidas por los seres humanos, tanto si se trataba de carne de un animal al que se le habían administrado hormonas, como de carne de animal no tratado. Estas cantidades eran tan pequeñas que no tenían ningún efecto en las personas. Además, los residuos de las hormonas naturales tenían una actividad biológica muy baja cuando eran ingeridas, porque más del 90 por ciento de los residuos (incluyendo los metabolitos de las tres hormonas naturales) pasaban a través del individuo y eran rápidamente excretados. Así, más del 90 por ciento de los residuos no eran absorbidos, por lo que no podían tener ningún efecto sobre el consumidor. Por último, los Estados Unidos manifestaron que no era posible distinguir los residuos de las hormonas naturales en la carne de animales a los que se había administrado una de estas hormonas de los residuos procedentes de la producción endógena de estas hormonas.

4.141 Las Comunidades Europeas alegaron que las diversas evaluaciones o exámenes realizados por grupos de científicos, conferencias, etc. no eran evaluaciones del riesgo en el sentido del artículo 5. El artículo 5 obligaba a los Miembros a asegurarse de que sus medidas se basaban en una evaluación del riesgo y no les habilitaba para delegar esta responsabilidad en grupos de científicos. El párrafo 2 del artículo 5 instaba concretamente a los Miembros a "tener en cuenta los testimonios científicos existentes" como uno de varios factores, y no estipulaba que los Miembros hubieran de adoptar sin más las conclusiones de cualquier grupo científico que hubiera expresado una opinión sobre la materia. En ningún sistema democrático de gobierno era posible una delegación de responsabilidades en los técnicos de esa naturaleza. Además, la conclusión de todos los expertos científicos no avalaba un uso libre y sin reservas de estas hormonas para estimular el crecimiento, tal y como se hacía en los Estados Unidos. Todos concluían prudentemente que en la situación actual de los conocimientos científicos no era probable que el uso de las cinco hormonas para estimular el crecimiento supusiera riesgos para la salud de las personas o de los animales, si estas hormonas se utilizaban de acuerdo con las buenas prácticas agrícolas (o veterinarias).

4.142 Las Comunidades Europeas sostuvieron que los Estados parecían alinearse (como habían hecho el Informe del JECFA de 1988 y el Codex) con aquellos científicos que opinaban que estas hormonas provocaban cáncer debido a su actividad hormonal y que, por tanto, eran promotoras y no inductoras del cáncer en los tejidos hormonalmente sensibles. Pero ésta era la opinión, al parecer, de una parte sólo de los científicos. A falta de pruebas claras de lo contrario, las Comunidades Europeas se consideraban autorizadas a adoptar un enfoque cautelar y se alineaban con otro grupo de científicos, que prestaba más atención a los riesgos carcinogénicos resultantes de la posible acción "genotóxica"⁹⁹ de estas hormonas, independientemente de las dosis en que se administraran a los animales para estimular su crecimiento. Esta opción se ajustaba a la definición exacta de los conceptos de "riesgo" y "evaluación del riesgo" que el Acuerdo sobre MSF daba expresamente en los párrafos 1 a 6 de su artículo 5 y en el Anexo A4). A este respecto, las Comunidades Europeas se remitieron a varias opiniones científicas.

4.143 Las Comunidades Europeas observaron, por ejemplo, que el Dr. Liehr sostenía que los estrógenos habían tenido que ver durante algún tiempo con la inducción de los cánceres en seres humanos, y había pruebas cada vez mayores de que la progesterona y la testosterona desempeñaban un papel similar.¹⁰⁰ En particular, el Dr. Liehr había declarado lo siguiente:

En el caso del estradiol, los experimentos han mostrado que su potencial hormonal no va unido a su actividad carcinogénica. Las investigaciones sobre las vías metabólicas del estradiol han revelado que se producen continuamente radicales libres, y se ha demostrado en una serie de tejidos el daño provocado en el ADN por estos radicales libres, así como la formación del aducto del ADN. Como se sabe que el daño en la formación del ADN y el aducto del ADN están asociados a la formación de tumores estos experimentos aportan pruebas claras de que el estradiol es un carcinógeno genotóxico. En el caso de la progesterona y la testosterona, no está claro si sus efectos carcinogénicos están condicionados por su acción en los receptores específicos en los tejidos implicados o se deben al daño mutagénico del ADN.

En el estado actual de nuestros conocimientos, es muy difícil y en todo caso no es conveniente establecer una dosis de umbral segura, por debajo de la cual no tendría lugar la formación de tumores. Los tumores asociados con hormonas en la mama, útero o próstata podrían ser inducidos por una combinación de hormonas exógenas y endógenas y/o sus metabolitos. Como no es conocida la cantidad total de hormona o metabolito necesaria para la inducción del tumor, la cantidad de hormona o metabolito exógeno necesaria para la inducción de tumores añadida a cantidades desconocidas de hormona o metabolitos endógenos no han sido todavía determinados. En el Informe JECFA de 1988, los autores consideraron sólo las actividades hormonales mediatizadas por el receptor de las hormonas naturales. En vista de la cantidad considerable de pruebas científicas acumuladas desde la realización de este informe, particularmente en relación a la genotoxicidad del estradiol, el informe no puede ser ya considerado aplicable a una evaluación del riesgo del uso de aceleradores hormonales del crecimiento.¹⁰¹

4.144 Además, las Comunidades Europeas adujeron que el Dr. Adlercreutz había indicado lo siguiente:

... el Informe del JECFA de 1987 debe ser calificado como demasiado antiguo. El problema principal de este informe es que relaciona algunos efectos negativos de fármacos hormonales con sus efectos hormonales, es decir, que si un compuesto aparece en cantidades que no provocan respuestas "hormonales" claras, es calificado como seguro. El esteroide anabólico trembolona tiene efectos anabólicos y estrogénicos y no está claro cuáles son los efectos examinados. Con frecuencia se utiliza combinado con estradiol y con zeranol, que son estrogénicos. Además, la testosterona y la trembolona parecen afectar también al receptor glucocorticoide, y la testosterona aumenta la hormona del crecimiento y las concentraciones del factor del crecimiento y ambos afectan a la biosíntesis de esteroides. Son conocidos muchos otros efectos hormonales de los cinco compuestos en cuestión. Cuando se estudian efectos hormonales sólo se consideran los efectos a gran escala, pero, hoy en día, resulta obvio que los efectos podrían darse al nivel celular a bajas concentraciones de hormonas, sin ser observables por los métodos relativamente toscos utilizados en los estudios de toxicología in vivo. Tales efectos podrían comenzar a ser observados en sujetos humanos después de muchos años o, incluso transcurrido un período de tiempo mucho más largo. Otro problema es que el Informe del JECFA no se ocupa o se ocupa muy poco de la carcinogenicidad de los metabolitos de las hormonas, particularmente de los estrógenos. En la época en la que se elaboró el Informe del JECFA de 1987 se sabía muy poco de los efectos genotóxicos y, particularmente, de los metabolitos de los estrógenos. Desde entonces se ha hecho cada vez más patente que las hormonas tienen efectos no genómicos no relacionados con su efecto hormonal a través de los receptores, y que los metabolitos de la hormona esteroide podrían ser tan importantes o incluso más en relación con varios efectos sobre los procesos bioquímicos o genotóxicos que el compuesto original.

Se ha demostrado que todas estas hormonas provocan el cáncer en varios sistemas experimentales, si se administran en grandes cantidades, pero es obvio que el efecto no siempre es debido a su actividad hormonal. En el caso de los estrógenos y la trembolona se ha demostrado que también se dan otros mecanismos, y están lejos de conocerse con claridad los mecanismos mediante los que las demás hormonas provocan el cáncer.

(...)

Los esteroides anabólicos de la carne han dado resultados positivos en las pruebas de dopaje. Un compuesto que da positivo en una prueba de dopaje no puede administrarse para la producción de carne, porque podría provocar problemas que afectarían durante toda su vida a cualquier deportista que diera positivo en una prueba de dopaje sin haber consumido ningún agente para estimular artificialmente su rendimiento.

Es evidente que el Informe del JECFA de 1987 está demasiado anticuado y no tiene en cuenta algunos testimonios científicos recientes que han modificado nuestra visión de la carcinogenicidad de los estrógenos ni los efectos no-hormonales y otros efectos negativos de la administración de esteroides a animales destinados al consumo humano.¹⁰²

4.145 Las Comunidades Europeas se remitieron también al análisis del Dr. Cavalieri, que había señalado lo siguiente:

... los conocimientos existentes actualmente sobre la inducción tumoral en tejidos sensibles hormonalmente sugiere una ruta específica del metabolismo del estrógeno, es decir, 4-hydroxilación seguida de una oxidación a E-3, 4-Q y la reacción del ADN. Este daño en el ADN es el responsable de la generación de mutaciones críticas que pueden conducir a la formación de tumores, si se dan los mecanismos apropiados de aceleración. Por eso, los estrógenos, en particular el estradiol, tienen efectos genotóxicos y no se puede establecer una dosis umbral. Además, se desconocen los efectos de las demás hormonas naturales y sintéticas usadas para la producción de carne en el metabolismo de los estrógenos. Por consiguiente, no se pueden establecer Ingestas Diarias Admisibles y Niveles Máximos Admisibles para residuos de estas hormonas en la carne destinada al consumo humano.

Los informes de los grupos de expertos de la FAO/Codex Alimentarius de 1988 y 1990 recomendaron IDA y LMR para estas hormonas, basándose en sus efectos hormonales. Los efectos genotóxicos eran desconocidos en aquel momento y, por lo tanto, no fueron tenidos en cuenta. A la luz de los nuevos conocimientos acerca de los efectos genotóxicos de los estrógenos, resulta necesario revisar enteramente la cuestión de los residuos en cuestión en la carne destinada a consumo humano.¹⁰³

4.146 Además, las Comunidades Europeas adujeron que, según informaba el Dr. Metzler, los datos disponibles ponían de manifiesto lo siguiente:

El estradiol-17B, la trembolona-17B y el zeranol pueden ser activados metabólicamente para dar productos capaces de enlazar covalentemente con el ADN. El nivel de ADN enlazado es bajo si se compara con los carcinógenos químicos típicos, pero podría tener implicaciones toxicológicas significativas, como se analiza más adelante.

El estradiol-17B y algunos de sus metabolitos tienen capacidad de producir aneuploidia y son, por lo tanto mutagenes cromosómicos. En el caso de la trembolona-17B, los informes acerca del potencial aneuploidegénico son controvertidos. En el del zeranol y sus metabolitos, no se ha estudiado suficientemente su potencial aneuploidegénico.

El metabolismo de la trembolona-17B y del zeranol en seres humanos y la genotoxicidad de los metabolitos no han sido totalmente elucidados.

No se conocen aún plenamente los mecanismos de la carcinogénesis hormonal. Los efectos hormonales y genotóxicos de un agente podrían muy bien actuar coordinadamente. Por lo tanto, es concebible que un compuesto hormonalmente activo sea retenido en las células destinatarias por el receptor hormonal y estimule la división celular, haciendo a la célula más vulnerable a la inducción de mutaciones genéticas y aneuploides. Las hormonas xenobióticas tienen una vida media más larga y se pueden acumular en concentraciones mayores después de repetidas exposiciones.

Los sistemas normales usados en toxicología para las pruebas de genotoxicidad tal vez no sean adecuados para detectar los efectos genotóxicos, bastante sutiles, de las hormonas carcinogénicas. Como las hormonas consideradas y/o algunos de sus metabolitos muestran potenciales nocivos para el ADN y aneuploidegénicos, no es admisible establecer Niveles sin Efectos Adversos e Ingestas Diarias Admisibles. Las conclusiones y recomendaciones de los Informes de la FAO/Codex Alimentarius de 1988 y 1990 se basan exclusivamente en la actividad hormonal de los agentes examinados. Como en los últimos años han aumentado considerablemente las pruebas de los efectos genotóxicos de estos agentes es necesaria una actualización que tome en cuenta estos descubrimientos recientes.¹⁰⁴

4.147 Las Comunidades Europeas se refirieron también al informe presentado por el Dr. Epstein en el que se señalaba lo siguiente:

... hay pruebas sustanciales que ponen en tela de juicio la validez de clasificar los carcinógenos en epigenéticos, para los que se afirma que existen umbrales o niveles de Ingesta Diaria Admisible (IDA), y genotóxicos. Aparte de eso, los anabólicos hormonales son mutagénicos en los sistemas de pruebas con mamíferos y, por ello, genotóxicos. Existen también importantes testimonios científicos que ponen en cuestión la existencia de umbrales para cualquier carcinógeno. Estos testimonios son aún más convincentes en el caso de exposición de lactantes y niños de corta edad, dada su mayor sensibilidad a los carcinógenos y a las exposiciones que comportan interacciones sinérgicas imprevisibles. No hay ninguna base científica para sostener que pueden establecerse niveles IDA para los carcinógenos anabólicos naturales y sintéticos, o para afirmar que los niveles IDA pueden basarse en "concentraciones hormonales de efecto nulo" de carcinógenos anabólicos sintéticos (FAO/WHO, 1990).

Estas conclusiones sobre los efectos hormonales de los anabólicos son coherentes con los detallados en un informe previo de los factores endocrinos en la carcinogénesis humana, y los amplían. En casi todos los casos no era posible separar dos mecanismos propuestos: "la alteración de la susceptibilidad de los tejidos a la iniciación del cáncer" y "la aceleración del desarrollo del cáncer desde las primeras células". Se consideraba que los efectos carcinogénicos del DES en relación con el cáncer de mama tenían "efectos sobre la iniciación y no sobre la aceleración". Cabría señalar, además, que no podía determinarse ningún mecanismo de acción, ya sea la aceleración, la iniciación u otro, para los efectos carcinogénicos de los estrógenos en los cánceres de saliva, ovarios, riñones y tiroides, y en los melanomas malignos en seres humanos. Un informe más reciente ha resumido los testimonios de que los estrógenos originarios y sus metabolitos catecolaminas inducen varios tipos de daños sobre el ADN, formación de aducto, y mutaciones genéticas. Adicionalmente, el autor concluyó, basándose en pruebas experimentales, que "la actividad normal de los estrógenos se consideraba necesaria pero no suficiente para que se produjera una inducción del tumor".

No hay ninguna base científica para distinguir entre carcinógenos genotóxicos y epigenéticos, sobre la base de datos de bioensayos disponibles. Así pues, no hay ninguna base para los intentos de obtener a partir de tales datos niveles de umbral para los anabólicos hormonales u otros carcinógenos.

Habría además que hacer hincapié en que la extrapolación de datos de bioensayos con dosis altas podría probablemente tener por resultado una subestimación, más bien que una sobrestimación de los efectos carcinogénicos de la exposición crónica humana a dosis bajas. Una publicación reciente aportó esta conclusión con especial referencia a las consideraciones metabólicas. "Testimonios limitados indicarían que a concentraciones altas se forma un metabolito proporcionalmente menos activo, cuando predomina la Fase 2 de los enzimas, mientras que a concentraciones más bajas se favorecen las vías que llevan a activar los metabolitos. El efecto global sería una subestimación del riesgo calculado en los experimentos con altas dosis en animales, si se extrapola a una exposición crónica de los seres humanos a niveles inferiores.

Además de la falta de validez de las distinciones entre carcinogénicos genotóxicos y epigenéticos, es un hecho generalmente aceptado que no es posible determinar niveles de umbral carcinógenos genotóxicos. Aun cuando los anabólicos hormonales son inactivos en las pruebas genéticas bacterianas y, en consecuencia, no son considerados epigenéticos, siguen siendo, no obstante, clastogénicos de acuerdo con las pruebas de genotoxicidad en mamíferos, que son claramente más pertinentes para el cáncer humano que los datos basados en pruebas genéticas bacterianas.

Hay otras razones poderosas para rechazar la hipótesis del umbral. Son las siguientes:

• El aumento de la sensibilidad de los roedores neonatos a los efectos carcinogénicos de hormonas anabólicas, apoyado por pruebas substanciales del aumento de la susceptibilidad de los roedores jóvenes y de los seres humanos a una gama amplia de carcinógenos, incluidos los anabólicos naturales y el dietilestilbestrol (CIIC, 1989, NRDC, 1989).

  • Las interacciones sinérgicas entre anabólicos administrados en combinaciones diferentes. Resultan ilustrativos de esto los efectos sinérgicos de estrógenos y progesterona en la inducción de tumores de mama en ratones. (CIIC, 1987)
  • La posibilidad de interacciones aditivas y/o sinérgicas entre carcinógenos anabólicos naturales y sintéticos y hormonas endógenas, particularmente en niños.
  • Las interacciones sinérgicas, no investigadas hasta ahora, entre carcinógenos anabólicos y carcinogénicos y/o contaminantes xenoestrogénicos presentes en productos cárnicos, como los plaguicidas hidrocarburados clorados.
  • La ausencia de un control y un análisis sistemático de los residuos de anabólicos originarios tras su administración legal, y de técnicas analíticas precisas y prácticas obstaculizaban los intentos de estimar el umbral o los niveles IDA para los anabólicos hormonales. Otro problema que complica aun más el análisis de residuos es la imposibilidad de ensayos en relación con los metabolitos estrógenos biológicamente activos.¹⁰⁵

4.148 Las Comunidades Europeas citaron también los argumentos de Dr. Pinter, según los cuales:

... hay pruebas de que las hormonas endógenas y exógenas representan un riesgo carcinogénico potencial para los humanos. El riesgo está asociado con la concentración de hormonas, el tiempo durante el que las hormonas ejercen su efecto y el estado general de los órganos sensibles a las hormonas. Se ha probado que las hormonas administradas por vía exógena resultan carcinogénicas para los animales de laboratorio, y hay también pruebas de que estas hormonas están asociadas casualmente con los tumores humanos. En contraste con muchos carcinógenos animales, en el caso de las hormonas, se debe tener presente que tratamos con carcinógenos "humanos". Por eso, cualquier consideración debería hacerse con más seriedad que en el caso de los carcinógenos "animales". Aunque el nivel de hormonas endógenas varía ampliamente durante el curso de la vida, no hay ninguna prueba de que un nivel bajo de hormonas adicionales no represente un riesgo adicional.

Los estrógenos y/o sus metabolitos pueden reaccionar con el ADN provocándole daños, pueden alterar las proteínas, incluyendo la tubulina, dando lugar a aneuploidia. Existe también la evidencia de que este efecto es diferente del hormonal, por lo que basarse en la ausencia de efectos hormonales podría ser inadecuado. Se ha demostrado que la administración de estrógenos y progestinas a los seres humanos es tumorígena. En el caso de mezclas de hormonas y sus residuos, es posible que exista un riesgo similar. Aunque el nivel de mezclas administradas o digeridas puede ser diferente, no hay que descartar el riesgo tumorígeno.

Deben hacerse todos los esfuerzos posibles para evitar efectos hormonales adicionales, salvo que esos efectos sean absolutamente necesarios (mediación, etc.). El riesgo asociado al consumo de productos cárnicos que contengan hormonas puede considerarse un riesgo innecesario que es posible evitar.¹⁰⁶

4.149 Los Estados Unidos argumentaron que los trabajos a que hacían referencia las Comunidades Europeas no aportaban pruebas de la existencia de ningún riesgo asociado a los residuos de las seis hormonas cuando se utilizaban para estimular el crecimiento. En contra de lo sugerido por las CE al presentar los informes que habían solicitado a varios científicos, el estradiol-17B no era genotóxico cuando se administraba por vía oral. Muchos de los estudios citados en estos informes se referían a compuestos que eran genotóxicos, pero que no estaban relacionados estructural o biológicamente con el estradiol-17B (ni con cualquiera de las otras cinco hormonas objeto de debate). Los únicos estudios presentados como prueba de que el estradiol-17B era genotóxico se referían a un sistema basado en un modelo de hamster sirio. Se administró a los hamster el estradiol-17B en dosis millones de veces superiores a las concentraciones presentes en los alimentos, como se explica más adelante. La forma de administración fue la administración directa en el animal (sistémica), no oral. Los daños del ADN citados (la formación de aducto) se atribuyeron a un metabolito menor del estradiol-17B, no al propio estradiol-17B. Los estudios no demostraban que los aductos eran permanentes e irreparables -algo necesario para los compuestos genotóxicos-, sino que indicaban que los cambios de ADN eran secundarios a la incapacidad de la célula de inactivar esas dosis extremadamente altas de estradiol-17B, un hallazgo común en toxicología.

4.150 Los Estados Unidos observaron que la dosificación utilizada en el estudio del Dr. Liehr era de 61 mg/día en hamster sirios machos que pesaban aproximadamente 100 g, lo que representaba 610 mg/kg/día. Para un humano varón adulto de 60 kg, esto equivalía a 36,6 mg/día. En promedio, un adulto varón producía 48 mg/día de estradiol. Eso significaba que el estudio del Dr.Liehr implicaba el suministro a hamster machos una cantidad 762,5 veces mayor que la tasa media comparable de producción diaria en hombres adultos. Por su parte, la tasa media de producción diaria en hombres era 15.000 veces superior a los residuos de estradiol en la carne de animales tratados. La diferencia entre la dosis utilizada en el tratamiento de los hamster sirios y los residuos en 500 g de carne de animales tratados era aproximadamente de 11,5 millones. Dicho de otro modo, para reproducir la dosis utilizada por el Dr. Liehr sería necesario extraer todo el estradiol presente por encima de 11,5 millones en 550 g de carne e inyectar esa cantidad de estradiol todos los días durante varios meses a varones humanos.

4.151 Los Estados Unidos mantuvieron que el paso final en el proceso científico consistía en determinar que los datos generados en un sistema modelo predecían fielmente los efectos perjudiciales en seres humanos. Los datos científicos sobre la actividad oral del estradiol-17B demostraban que los resultados obtenidos en los sistema modelo de los hamster sirios no eran pertinentes a la evaluación de la toxicidad del estradiol-17B administrado oralmente a los seres humanos.

4.152 Los Estados Unidos adujeron que se había realizado ya una prueba más definitiva para el estradiol-17B, un bioensayo de dos años de duración con un roedor, y que los resultados de ese bioensayo, junto con los resultados de otras pruebas de corta duración, habían sido revisadas por varios expertos científicos y usadas para determinar la inocuidad del estradiol-17B. Sobre la base de los resultados de estas pruebas y otros datos científicos pertinentes, se había determinado que el estradiol-17B no era un carcinógeno genotóxico. Al haberse realizado pruebas de larga duración y en vivo de la carcinogenicidad de esas hormonas, los resultados de los ensayos adicionales de corta duración eran de escaso valor. El proceso científico completo necesario para adoptar una decisión regulatoria de que el estradiol-17B no era un carcinogénico genotóxico se había llevado a cabo. Las concentraciones de estradiol-17B presentes en los alimentos no aumentaban el riesgo de cáncer en mujeres, niños o hombres.

4.153 Además, los Estados Unidos observaron que el estradiol producido endogénicamente en mujeres, presente naturalmente en alimentos de origen animal, o presente a consecuencia del tratamiento terapéutico de animales o de su administración para acelerar el crecimiento, era la misma sustancia. El estradiol-17B estaba presente en la leche, incluida la leche materna humana. El contenido de estradiol era muy alto en la leche materna humana al principio de la lactancia. Aunque los lactantes y niños de corta edad eran muy susceptibles a los agentes genotóxicos, no había ninguna prueba de que el estradiol-17B fuera genotóxico en esta población tan sensible. Los agentes genotóxicos causaban daños irreparables a las células. Los niños recién nacidos estaba expuestos oralmente a dosis relativamente grandes de estradiol-17B a través de la leche materna y no había absolutamente ninguna prueba de efectos genotóxicos o de otros efectos perjudiciales.

4.154 Los Estados Unidos argumentaron también que no había ninguna prueba de que el uso de las hormonas en cuestión tuviese efectos perjudiciales para la salud de los animales tratados.

4.155 Los Estados Unidos reconocieron que los científicos no afirmaban saberlo todo acerca de todo, y señalaron que el conocimiento científico estaba en continuo proceso de avance y evolución. Sin embargo, la ausencia de conocimientos no podía por sí sola servir de base para adoptar una medida sanitaria. El Acuerdo sobre MSF requería que las Comunidades Europeas demostraran que había testimonios científicos de la existencia de un riesgo particular. De acuerdo con eso, declarar que la decisión de prohibir una actividad por un Miembro estaba justificada cuando hubiera aún áreas que la ciencia tenía que explorar, equivaldría a vaciar de contenido el Acuerdo sobre MSF; siempre habría áreas que la ciencia tenía que explorar.

4.156 Las Comunidades Europeas respondieron que no habían afirmado en este caso que la falta de conocimiento por los científicos de todos los aspectos del mecanismo de acción de las hormonas pudiera justificar, por sí sola, la prohibición de la utilización de hormonas para acelerar el crecimiento. Lo que habían argumentado era que se trataba en este caso de substancias que los científicos sabían que eran potencialmente carcinogénicas. Esos datos científicos, unidos a los de más fuentes posibles de riesgos permitían a un Miembro adoptar un enfoque cautelar y prohibir el uso de esas sustancias para acelerar el crecimiento, y ello tanto más por cuanto, de acuerdo con una evaluación adecuada del riesgo, realizada de conformidad con lo dispuesto actualmente en los párrafos 1 a 6 del artículo 5, las Comunidades Europeas habían concluido que no había razonablemente a su disposición ninguna otra medida que permitiera lograr su nivel adecuado de protección sanitaria y entrañara un grado de restricción del comercio significativamente menor, teniendo en cuenta su viabilidad técnica y económica.

4.157 Las Comunidades Europeas hicieron hincapié en que la verdadera cuestión política del trato que las autoridades reguladoras debían dar a las hormonas dependía de la definición de los términos "daño" y "riesgo." Si se definía el riesgo como "la probabilidad (medida o estimada) de que pudiera resultar un daño de la exposición a estas hormonas"¹⁰⁷, los Miembros podían decidir si los riesgos medidos o estimados eran deseables desde el punto de vista de su política de reglamentación. Ningún informe científico hasta la fecha, incluido el del JECFA de 1988, en el que el Codex había basado sus recomendaciones, había indicado nunca que no hubiera un riesgo potencial derivado del uso de estas hormonas. El simple hecho de que el Codex hubiera considerado necesario recomendar LMR para algunas de ellas era, en sí mismo, prueba suficiente de la existencia de un riesgo potencial. Su administración, de no realizarse de conformidad con las buenas prácticas veterinarias, podía también entrañar riesgos de ese tipo.

4.158 Los Estados Unidos argumentaron que las Comunidades Europeas intentaban dar a entender que había grandes lagunas en el conocimiento acerca de las hormonas, y que estas lagunas no eran comparables con las existentes en el conocimiento científico de otros tipos de compuestos. Sin embargo, en opinión de los Estados Unidos, los científicos sabían más acerca de la naturaleza y los mecanismos de acción de las hormonas de lo que sabían acerca de la gran mayoría de las demás clases de compuestos si no de todas. Los Estados Unidos afirmaron que las Comunidades Europeas se equivocaban al afirmar que el hecho de que hubiera niveles de IDA o LMR para una substancia, probaba que había un riesgo derivado de esta substancia en concentraciones inferiores a los niveles de IDA o LMR. El concepto de los IDA y los LMR sólo era aplicable a los residuos de substancias que no se presentaban naturalmente, como la trembolona y el zeranol. Los Estados Unidos explicaron que al utilizar animales de laboratorio, los científicos determinaban a qué nivel las hormonas tenían cualquier efecto en los animales (no necesariamente un efecto perjudicial sobre la salud, sino simplemente el nivel al que la hormona comenzaba a tener un efecto hormonal). A continuación, utilizando un gran margen de seguridad (100 veces o incluso 200 veces), calculaban a qué concentración de edad hormonas se podía exponer el miembro más sensible de la población humana, durante cada día de su vida, sin que se produjera ningún efecto. Éste era el nivel de IDA (nivel de Ingesta Diaria Admisible). Seguidamente los científicos determinaban el límite máximo de residuos (LMR) que podían contener los alimentos sin que por ello dejara de quedar asegurada la observancia de la IDA. El LMR se calculaba utilizando estimaciones conservadoras de consumo, por ejemplo, suponiendo que una persona comía 500 gramos de carne al día. No había ninguna prueba de que hubiese algún riesgo de daño para la salud humana a niveles inferiores a la IDA y el LMR. Además, la respuesta de las Comunidades Europeas partía de la hipótesis de que si había algún riesgo de daño debido a las hormonas a altos niveles de consumo, debía haber también un riesgo, aunque fuera menor, a bajos niveles. Según los Estados Unidos esa hipótesis no estaba apoyada por los hechos y era también falsa en el caso de varios alimentos corrientes, que eran inocuos a niveles normales de consumo, pero suponían un riesgo de daño para la salud de los humanos a niveles muy altos. Cabía citar como ejemplo a este respecto las patatas, que contenían alcaloides tóxicos en grandes cantidades; los frijoles de media luna, que contenían cianuro, tóxico en cantidades altas; y el centeno y otros cereales de grano pequeño, que en Europa contenían a menudo ocratoxina-A, que a niveles altos podía provocar enfermedades de los riñones y cáncer.

4.159 Las Comunidades Europeas respondieron que el "factor de seguridad" aplicado al fijar los valores de los IDA y el LMR no ofrecía la protección necesaria, especialmente en el caso de sustancias potencialmente carcinogénicas cuyo mecanismo de acción no era claro, como había mostrado el ejemplo de la hormona DES. El "factor de seguridad" era únicamente una herramienta útil y se aplicaba a los informes científicos que se basaban en extrapolaciones de datos imperfectos sobre animales de laboratorio para establecer IDA y LMR para los seres humanos. Las Comunidades Europeas argumentaron que el uso de ejemplos simplistas de varios alimentos corrientes (patatas, frijoles de media luna, centeno y otros cereales de grano pequeño) no era pertinente a los temas científicos que se debatían. Los Estados Unidos no habían explicado cuántos kilogramos de patatas sería preciso consumir para absorber alcaloides en cantidades tóxicas. En cambio, una porción minúscula de carne de un animal al que se hubieran administrado inadecuadamente esas hormonas podía contener una dosis muy alta de residuos peligrosos para la salud humana, como demostraba el ejemplo del desarrollo sexual prematuro y de los quistes ováricos que afectaron a aproximadamente 3.000 lactantes y niños portorriqueños.¹⁰⁸ Además, las patatas, los frijoles de media luna y los demás productos mencionados por los Estados Unidos habían formado siempre parte de la dieta normal de los seres humanos, y las sustancias naturales que aparecían en estos productos habían entrado en el metabolismo del cuerpo humano en el curso de la evolución humana y no podían ser comparadas con sustancias carcinogénicas administradas exógenamente a los animales para estimular su crecimiento. Las Comunidades Europeas argumentaron que, frente a los riesgos de cáncer identificados, estaban autorizadas a adoptar las máximas precauciones e hicieron notar que los Estados Unidos, en virtud de la "Cláusula Delaney", aplicaban de hecho el mismo tipo de política sanitaria y fitosanitaria con respecto a los aditivos alimentarios potencialmente carcinogénicos.

4.160 Los Estados Unidos aclararon que no aplicaban una política de riesgo cero a todos los posibles riesgos que entrañaba el uso de un aditivo alimentario. Para que el uso de un aditivo alimentario fuera aprobado en los Estados Unidos, su patrocinador debía demostrar que el aditivo era "inocuo" para los usos a que se pretendía destinarlo. En la legislación de los Estados Unidos, "inocuidad" no significaba ausencia de todo riesgo sino un "grado razonable de seguridad" de que el uso previsto del aditivo no produciría daños. La misma norma se aplicaba al establecimiento de niveles de tolerancia para los residuos de plaguicidas en productos agrícolas no elaborados y alimentos preparados. Este concepto de inocuidad fue articulado en los informes del Senado y de la Cámara de Representantes de los Estados Unidos sobre la ley de reforma de la legislación sobre actividades alimentarias de 1958, en los que se establecía que "el concepto de inocuidad usado en esta legislación incluye la cuestión de si una sustancia es perjudicial para la salud de las personas o de los animales. La inocuidad requiere pruebas de que hay un grado razonable de seguridad de que el uso previsto de un aditivo no producirá daño. No requiere -ni puede requerir- que se pruebe sin ningún género de dudas que no producirá ningún daño en ninguna circunstancia imaginable."¹⁰⁹

4.161 Los Estados Unidos señalaron que las Comunidades Europeas habían sostenido, en síntesis, que no había un nivel de umbral por debajo del cual los residuos de estas hormonas fueran inocuos.¹¹⁰ En otras palabras, las Comunidades Europeas mantenían que cualquier residuo, por infinitesimal que fuese, suponía un riesgo de carcinogenicidad. Pero las Comunidades Europeas no habían aportado testimonios científicos que apoyaran esta posición. Además, si las Comunidades Europeas creían realmente que no existía un umbral, y no estaban dispuestas a aceptar ningún riesgo asociado a los residuos de estas hormonas, tendrían que prohibir el uso de hormonas para la ordenación de los rebaños y con otros fines. Pero las Comunidades Europeas permitían el uso de hormonas para esos usos. En opinión de los Estados Unidos, los argumentos de las Comunidades Europeas desmentían su propia posición. Por ejemplo, las Comunidades Europeas habían afirmado que las concentraciones de hormonas que aparecían de forma natural en la carne y otros alimentos no representaban un riesgo para la salud humana porque los seres humanos habían evolucionado con ellas. Esta conclusión, carente de todo fundamento científico, demostraba únicamente que las Comunidades Europeas creían que existía un umbral de exposición por debajo del cual no había ningún riesgo.

4.162 Las Comunidades Europeas respondieron que no permitían la administración de las tres hormonas naturales "a hatos enteros". Aunque las Comunidades Europeas no disponían de la cifra exacta del número de animales tratados con fines terapéuticos o zootécnicos, en parte porque algunos de los Estados miembros de las CE no disponían de esos datos, de la información de los Estados miembros que disponían de ellos (Dinamarca, los Países Bajos y Finlandia) podía inferirse que sólo entre el 1 y el 2 por ciento del ganado de cría de las Comunidades Europeas recibía cada año tratamiento con esos fines. Ese porcentaje correspondía a la misma proporción aproximadamente del total de la carne bovina procedente de las CE consumida en las Comunidades Europeas. Ello podía deberse en parte al hecho de que ahora había mejores tratamientos disponibles que no estaban basados en la utilización de estas hormonas. Con independencia de las insignificantes cantidades de que se trataba, era necesario subrayar que la autorización de la administración de las tres hormonas naturales por razones terapéuticas o zootécnicas, era plenamente coherente con la política de las Comunidades Europeas de asegurar la ausencia de residuos de hormonas en la carne destinada al consumo humano, ya que las estrictas condiciones impuestas por la legislación comunitaria garantizaban de hecho el logro del objetivo de su política (ausencia total de residuos).

4.163 Los Estados Unidos respondieron que era una ilusión pensar que no quedaban residuos al final de un período de suspensión. Como habían confirmado los expertos que asesoraron al Grupo Especial, los residuos podían estar por debajo del nivel detectable, pero siempre habría una concentración residual, porque las hormonas (como casi todos los compuestos, con muy pocas excepciones) se regían por cinéticas de primer orden. Esto significaba que después de transcurrir un período de vida media, sólo quedaba un 50 por ciento de la concentración original; después de transcurrir 2 veces el período de vida media quedaba el 25 por ciento, y así sucesivamente hasta que la cantidad que quedaba era insignificante, pero seguía habiendo una cierta concentración. La afirmación de las CE demostraba únicamente el excesivo alcance de la prohibición. Si las Comunidades Europeas hubieran pensado realmente que no quedaban residuos después de un período determinado de espera, al menos no se hubieran considerado autorizadas a prohibir todas las importaciones de carne de animales a los que se les hubiera administrado alguna de las seis hormonas para estimular el crecimiento, sino la carne de aquellos animales que no hubieran sido sometidos a un período de espera suficiente. De forma análoga, en lugar de prohibir las importaciones de todos los animales, las Comunidades Europeas podrían haber prescrito un período de espera antes del sacrificio de esos animales. La tesis de las CE habría significado que tampoco había base para la prohibición absoluta en el caso de las tres hormonas sintéticas, ya que, con arreglo a esa tesis, no habría ningún residuo de estas hormonas una vez transcurrido un período de espera suficiente.

4.164 Los Estados Unidos respondieron además que la afirmación de las CE de que carecían de información fiable acerca del porcentaje de carne de animales producida en las Comunidades Europeas, a partir de animales a los que se habían administrado hormonas para la ordenación de los rebaños o con otros fines, estaba en contradicción con la constante referencia de las CE a los controles estrictos de tal uso y a la necesidad de identificar cada uno de los animales a los que se administraban esas hormonas. Fuentes del sector de las Comunidades Europeas habían informado a los Estados Unidos de que del 3,75 al 4 por ciento de todo el ganado era tratado cada año, tomando como base un promedio de las cifras conocidas en Bélgica, Francia, Alemania, los Países Bajos y el Reino Unido. Además, cada año era tratado aproximadamente el 6 por ciento del ganado ovino de las Comunidades Europeas. En 1995, una sola empresa vendió 2 millones de dosis de hormonas (para ovejas) y 500.000 dosis de hormonas (para ganado bovino). Además, al declarar que las hormonas eran administradas al 1 o al 2 por ciento de los rebaños de las CE cada año, las Comunidades Europeas no habían advertido que para determinar la cantidad de carne procedente de animales a los que se había administrado las hormonas en cuestión durante su vida había que multiplicar esas cifras por el número de años que los animales estaban en el rebaño. Por ejemplo si las hormonas se administraron a animales diferentes cada año, en el curso de 5 años podían haberse administrado estas hormonas a un porcentaje del rebaño comprendido entre el 5 y el 10 por ciento. Si, por el contrario, las hormonas se administraban a los mismos animales, un animal podía haber recibido cinco dosis distintas del tratamiento. Además, no había ninguna norma que exigiera que las hormonas administradas fueran siempre las mismas substancias. Nada evitaba en las Comunidades Europeas que un animal quedara expuesto a múltiples hormonas (o con los términos de las CE a "combinaciones" o "cócteles" de hormonas).

2. Metabolitos

4.165 Las Comunidades Europeas argumentaron que las hormonas en cuestión presentaban otros riesgos debido a sus metabolitos. Cuando se introducían fármacos en el organismo, sus efectos farmacológicos y tóxicos estaban directamente correlacionados con su concentración en tejidos y fluidos. La concentración de un fármaco era función de su reabsorción, excreción y metabolismo. Los fármacos se metabolizaban (descomponían) y sus metabolitos podían tener también efectos farmacológicos que podrían ser diferentes del efecto del fármaco originario. Los metabolitos podrían tener efectos secundarios o tóxicos diferentes. Los esteroides anabolizantes presentaban una gran variedad de metabolitos, algunos de los cuales sólo se habían identificado recientemente. El comportamiento farmacológico y tóxico de muchos de estos metabolitos todavía se desconocía. Además, las mismas sustancias originarias podrían producir metabolitos diferentes en diferentes especies, por lo que la extrapolación de estudios con animales de laboratorio a seres humanos no era fiable.

4.166 Las Comunidades Europeas aseveraron que había científicos que afirmaban que los conocimientos sobre la toxicidad de los metabolitos de estas hormonas todavía eran muy limitados. Además, los metabolitos de esas sustancias que, incluso en concentraciones muy bajas, podrían tener fuertes efectos tóxicos se generaban en el organismo humano.¹¹¹ Estos científicos afirmaban que "no se debería permitir la utilización de hormonas para estimular el crecimiento de los animales, ya que no se podía excluir la posibilidad de que con la carne adquirida por los consumidores se distribuyeran agentes inalterados, sus metabolitos y, sobre todo, metabolitos desconocidos altamente eficaces y tóxicos".¹¹² Por otra parte, en algunos de los estudios experimentales en los que se basaba el informe del JECFA de 1988, no se habían realizado investigaciones y evaluaciones de riesgo amplias de los posibles riesgos resultantes de los metabolitos de las hormonas en cuestión.¹¹³ Tras indicar que, pese a todas las incertidumbres, el JECFA había decidido establecer una IDA provisional para el acetato de trembolona, al tiempo que pedía que se le presentara a más tardar en 1990 información adicional, las Comunidades Europeas afirmaron que, a la luz de los argumentos presentados por los científicos, cabía dudar que la decisión del JECFA pudiera considerarse razonable. Las Comunidades Europeas señalaron que los Estados Unidos ya habían aprobado la utilización de trembolona para estimular el crecimiento del ganado en 1987, en tanto que el Codex no había establecido su recomendación final hasta 1995. En 1987 la Comisión Permanente sobre Toxicidad de las Hormonas de la Sociedad Alemana de Endocrinología y la Comisión de Toxicología de la Sociedad Alemana de Farmacología y Toxicología habían declarado que "la información disponible actualmente acerca de un probable potencial genotóxico no permitía una evaluación definitiva de la trembolona".¹¹⁴

4.167 Los Estados Unidos afirmaron que la pretensión de las CE de que los metabolitos de las hormonas presentaban riesgos para la salud carecía de fundamento. Las Comunidades Europeas parecían apoyarse simplemente en el hecho de que "hay científicos que afirman" que "los conocimientos son muy limitados" y que los metabolitos "podrían tener efectos adversos", sin prueba alguna de esos efectos adversos, y mucho menos en relación con hormonas específicas o con los niveles de exposición de la utilización de hormonas para estimular el crecimiento. Además, las Comunidades Europeas citaban estudios sobre la utilización ilegal de anabolizantes hormonales por los atletas que nada tenían que ver con los residuos de hormonas en la carne. Los Estados Unidos disentían de la opinión de que el Codex no hubiera examinado los posibles riesgos de los metabolitos. Los estudios adicionales sobre metabolitos solicitados en el informe del JECFA de 1988 se habían llevado a cabo y aceptado en 1989. El Comité Lamming también había examinado la inocuidad de los metabolitos respecto de las hormonas que había estudiado y había llegado a la conclusión de que eran inocuos. Además, en los Estados Unidos, el metabolismo de un compuesto era parte integrante de la evaluación de la inocuidad de todos los medicamentos veterinarios antes de la aprobación del medicamento o del establecimiento de un LMR definitivo para los productos hormonales. Todas las pruebas científicas demostraban que no existían riesgos para la salud humana o animal debido a los residuos de cualquier metabolito de las seis hormonas cuando éstas se utilizaban para estimular el crecimiento.

4.168 Las Comunidades Europeas respondieron que los datos obtenidos de los efectos directamente observados de estas hormonas en los seres humanos (tanto para fines terapéuticos como en el caso de los atletas) eran tanto o incluso más importantes que los datos obtenidos con animales de laboratorio. El hecho de que estos esteroides anabolizantes se utilizaran "ilegalmente por atletas" no restaba valor al argumento de las CE, ya que los metabolitos de estas sustancias eran los mismos, tanto si se utilizaban legal como ilegalmente. El informe del JECFA de 1988, en el que los Estados Unidos basaban sus argumentos en el presente caso, señalaba que la información obtenida de los informes de casos humanos sobre fármacos también utilizados terapéuticamente en seres humanos "puede proporcionar pruebas importantes de posibles efectos adversos para los seres humanos que no son detectables en modelos animales". El Codex también había señalado que "para el establecimiento de [una ingesta diaria aceptable para el Codex] pueden considerarse datos humanos de amplitud insuficiente sobre la base de que la extrapolación de los datos procedentes de estudios animales presentan un mayor grado de incertidumbre".

Para Continuar con WT/DS26/R/USA

⁹⁶ Los Estados Unidos presentaron una explicación del informe de la Administración de Productos Alimenticios y Farmacéuticos sobre estas hormonas, así como un cuadro con datos sobre los usos aprobados en este país.

⁹⁷ J. Riboleau (1983), "Teneur en substances oestrogènes de l'oeuf vierge et l'oeuf faconde des pietaux". Compt. Redn. Sco. Biol, 129-914; V.C. Craknell, y F.L. Mauld "Anabolic Agents in Animal Production" (unpublished Lilly Research Ltd.); J.B. et al. Tarr (1984), "Pharmaceutical metabolic and tissue residue studies of 3H-Zeranol in cattle" (unpublished).

⁹⁸ K. and R. Vertual, D.S. (1990), "Naturally Occurring Oestrogens in Plant Foodstuffs--A Review". Journal of Food Production, Vol. 43, pp.577.581; A.N. Booth, S.M. Tithoff, and C.M. Hehier, (1960), "Oestrogen-like Activity in Vegetable Oils and Milk By-products", Science, volumen 131, página 1807; E.L. Monk, R.E. Erf, and T.A. Mellest (1975), "Relationships between Immunoreactive Oestrone and Oestradiol in Milk, Blood and Urine of Dairy Cows", Journal of Dairy Science, volumen 44, páginas 34-40.

⁹⁹ J.G. Liehr (1990), "Genotoxic effects of oestrogens"; y el Informe de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 386 del texto inglés.

¹⁰⁰ J. Liehr, "Potential genotoxicity of Hormones", 23 de diciembre de 1996.

¹⁰¹ Idem.

¹⁰² H. Adlercreutz, "Evaluation of the Thirty-Second Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, and Discussion of Prof. J. Liehr's Report on this Topic", 7 de enero de 1997.

¹⁰³ E. Cavalieri, "Genotoxicity and Potential Carcinogenicity of Hormones Administered to Animals for Promotion of Growth in Meat Production", 7 de febrero de 1997.

¹⁰⁴ M. Metzler, "Genotoxic Potential of the Natural Sex Hormones 17b-oestradiol and Testosterone, and of the Synthetic Compounds 17b-trenbolone and Zeranol", 6 de febrero de 1997.

¹⁰⁵ S.S. Epstein, "Report to the EC on Cancer Risks from Hormonal Meat Products", 5 de febrero 1997.

¹⁰⁶ A. Pinter, "Some Aspects of Hormonal Carcinogenesis", 5 febrero 1997.

¹⁰⁷ J. Bridges and O. Bridges, "Hazards of Growth Promoting Agents and Strategies of Risk Assessment", Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 247 y siguientes del texto inglés y "Risk Assessment Strategies for Xenobiotics", Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 365 y siguientes del texto inglés.

¹⁰⁸ A. Pérez-Coma, C.A. Saenz, "Anomalous Sexual Development in Puerto Rico - 28 Years of Experience".

¹⁰⁹ H.R. Rep. No. 2284, 85th Cong., 2d Sess. (1958); S. Rep. No. 2422, 85th Cong., 2d Sess. (1958).

¹¹⁰ Véase el párrafo 4.135 relativo a los argumentos de la EC sobre el método de umbral.

¹¹¹ W. Schänzer, "The Illegal use of Anabolic Agents in Sport", Informe de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 352. del texto inglés.

¹¹² Ibid, página 363.

¹¹³ A título de ejemplo, las Comunidades Europeas observaron que en el caso del acetato de trembolona (TBA), el JECFA había indicado que "a falta de datos toxicológicos satisfactorios, el Comité no pudo determinar por separado una concentración de efecto nulo para el metabolito TBOH-a. También señaló que este metabolito no se producía en cantidades significativas en la rata, lo cual desaconsejaba extrapolar de los datos generados de los experimentos con epímero-b en dicha especie".

¹¹⁴ B. Hoffmann, "Problems of Residues and Health Risks of Anabolic Agents with Sex hormnone-Like Activities", Informe de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 291. del texto inglés.