4.154 El CIIC no hacía ninguna diferencia entre los efectos de la sustancia a dosis elevadas o a dosis bajas en lo que se refiere a las pruebas relativas a los esteroides anabólicos androgénicos. En lo que respecta a los estrógenos, las progestinas y sus combinaciones (es decir, principalmente el estradiol-17b, la progesterona y el acetato de melengestrol (MGA)), en el informe del CIIC de 1987 se explicaba que:

Los andrógenos son esenciales para el crecimiento, la diferenciación y la función de muchos tejidos tanto en las personas como en los animales. También se ha establecido por experimentación con animales que la modificación del entorno hormonal mediante la supresión quirúrgica de glándulas endocrinas, la gestación o la administración exógena de esteroides puede aumentar o disminuir la aparición espontánea de tumores o la inducción de tumores por los agentes carcinogénicos aplicados ... La incidencia de los tumores en las personas podría modificarse mediante la exposición a diversas hormonas exógenas, solas o combinadas.

Estas indicaciones dejan claro que los estrógenos y las progestinas están presentes de manera natural y que el medio hormonal y las relaciones dosis-efecto suelen estar ligadas de manera inextricable en los efectos carcinogénicos de los estrógenos y las progestinas.

En esta sección describimos la epidemiología humana, los estudios de carcinogenicidad en los animales y otros datos pertinentes para los estrógenos y las progestinas, solos o combinados. Los datos epidemiológicos humanos reflejan las modalidades de uso de estrógenos y progestinas y sus combinaciones en la práctica médica, es decir, la información disponible se refiere a productos concretos utilizados para indicaciones específicas. Aunque muchos de los productos tienen los mismos componentes (o componentes de la misma clase), las dosis varían según los productos y los compuestos y esas dosis han cambiado con el tiempo. El principio operativo es la determinación de la capacidad de la sustancia química para producir el cáncer o tener otros efectos genéticos y efectos conexos sin las limitaciones del modo de utilización en las personas o la magnitud de las dosis. Así pues, existe una incongruencia básica entre los datos humanos y los datos de la carcinogenicidad animal. Sin embargo, como ya se señaló, los efectos de esas sustancias químicas en las personas parecen, al menos en la mayor parte de los casos, estar ligados al medio hormonal (página 272, subrayado añadido).

El informe del CIIC de 1987 terminaba diciendo:

Existe una incongruencia básica entre los datos humanos y los datos de la carcinogenicidad animal. Sin embargo, como ya se señaló, los efectos de esas sustancias químicas en las personas, parecen, al menos en la mayor parte de los casos, estar ligados al medio hormonal (página 272, subrayado añadido).

Las Comunidades Europeas entendían que la frase "al menos en la mayor parte de los casos" no significaba por supuesto, "en todos los casos" y en todas las condiciones. De esto se desprendía que las conclusiones de los informes del CIIC apuntan al establecimiento de los efectos carcinogénicos y de otro tipo de esas sustancias, independientemente del modo de aplicación en las personas y de la importancia de las dosis.

4.155 Las Comunidades Europeas señalaban además que los efectos carcinogénicos de las hormonas en las personas (y en los animales) habían sido documentados en varios informes del CIIC. El CIIC había clasificado a los estrógenos esteroideos (incluido el estradiol) en el grupo 1, lo que significaba que el agente era carcinogénico para las personas; los esteroides androgénicos (anabólicos) (incluidas las testosteronas) en el grupo 2.A, agentes probablemente carcinogénicos para las personas y las progestinas en el grupo 2.B, agentes posiblemente carcinogénicos para las personas.¹³¹

4.156 Había un grupo de científicos que creían que las hormonas naturales actuaban fijándose con alta afinidad y alta especificidad a receptores proteínicos presentes en los tejidos con respuesta a las hormonas. Como resultado de la fijación de la hormonas en el receptor, éste experimentaba un cambio de conformación, se asociaba a determinadas secuencias de ADN y regulaba la expresión de genes específicos con una célula.¹³² En lo referente a las hormonas sintéticas, algunos científicos pensaban que esas hormonas ejercían sus efectos biológicos a través del mecanismo receptor de la hormona pero también tenían propiedades farmacoquinéticas y farmacodinámicas que las distinguían de las hormonas naturales. Por ejemplo, la mayor parte de esos agentes sintéticos tenían una actividad oral. La distribución de los tejidos se alteraba debido a las diferencias en su afinidad relativa de fijación con las proteínas de transporte del suero. Esos agentes sintéticos también podían diferir de las hormonas naturales en su velocidad de metabolismo y de excreción.¹³³

4.157 Según las Comunidades Europeas, el estado de los conocimientos científicos sobre el modo en que todas las hormonas ejercían su acción biológica se había resumido en 1983 como sigue:

Aunque se han realizado muchos estudios en esta esfera durante los últimos años, el modo fundamental de acción al nivel molecular todavía no se ha dilucidado totalmente.¹³⁴

4.158 Las Comunidades Europeas afirmaron que la hipótesis científica según la cual, pese a su potencial carcinogénico, no era probable que esas hormonas causaran problemas a la salud humana se basaba en el supuesto de que el efecto carcinogénico de esas hormonas guardaba relación con la actividad hormonal de esos compuestos, es decir, un aumento de la incidencia de tumores en los tejidos de animales con niveles elevados de receptores específicos de hormonas, que no se produciría a niveles fisiológicos normales.¹³⁵ Sin embargo, los científicos no podían definir qué se entendía por niveles fisiológicos normales, dado que la concentración de las hormonas naturales en el cuerpo del animal variaba considerablemente según la especie, el sexo, la edad, el estado nutricional y el estado fisiológico del animal. Como consecuencia era casi imposible tomar una decisión respecto del nivel de concentración "normal" de esas hormonas, es decir, un límite al que fuese posible decidir si un animal había sido tratado o no con una hormona natural. Por esas razones, algunos científicos consideraban que esas hormonas eran promotores más que inductores primarios del cáncer en los tejidos sensibles a las hormonas.¹³⁶ Según las Comunidades Europeas, esa hipótesis era la base del informe del JECFA de 1988, sobre el que el Codex había basado sus recomendaciones. Respecto del estradiol-17b, el informe del JECFA de 1988 afirmaba que "los resultados de los estudios ... (mostraban que) ... la administración por vía oral y parenteral de estradiol-17b puede aumentar la incidencia de tumores en animales de experimentación. Esos tumores se manifiestan en gran parte en tejidos con niveles elevados de receptores hormonales específicos, que normalmente responden a la estimulación de la hormona particular de que se trate. El Comité llegó a la conclusión de que la respuesta carcinogénica guardaba relación con la actividad hormonal del estradiol-17b a niveles considerablemente superiores a los necesarios para una respuesta fisiológica¹³⁷ (página 18).

4.159 Sin embargo, las Comunidades Europeas indicaron que más recientemente diversos científicos habían sugerido que esa hormona podría considerarse no sólo como promotor sino también como inductor primario del cáncer, por lo menos en los tejidos sensibles a las hormonas¹³⁸, y que el informe del JECFA de 1988 estaba atrasado.

4.160 Las Comunidades Europeas observaron, por ejemplo, que el Dr. Liehr afirmaba que hacía tiempo que se observaba la intervención de los estrógenos en la inducción de cánceres humanos, y hay pruebas crecientes de que la progesterona y la testosterona tienen un papel análogo.¹³⁹ En particular, el Dr. Liehr había afirmado:

4.161 En el caso del estradiol los experimentos han mostrado que su actividad hormonal no está ligada a su actividad carcinogénica. Las investigaciones sobre las vías del metabolismo del estradiol han puesto de manifiesto que se producen constantemente radicales libres y que en diversos tejidos se han observado los daños que causan al ADN esos radicales libres así como la formación de aductos de ADN. Como es sabido que las lesiones en el ADN y la formación de aductos de ADN están vinculados a la formación de tumores, esos experimentos indican claramente que el estradiol es un carcinógeno genotóxico. En el caso de la progesterona y la testosterona, no está claro si sus efectos carcinogénicos están mediados por su acción sobre receptores específicos en los tejidos destinatarios, o si se debe a las lesiones mutagénicas en el ADN.

En el estado actual de los conocimientos es muy difícil, y en cualquier caso no es aconsejable, determinar una dosis umbral segura de hormona por debajo de la cual no habrá formación de tumores. Los tumores asociados a las hormonas en la mama, el útero o la próstata pueden ser inducidos por una combinación de hormonas exógenas y endógenas y/o sus metabolitos. Dado que no se conoce la cantidad total de hormona o de metabolito necesaria para la inducción del tumor, todavía no se ha determinado la cantidad de hormona exógena o de su metabolito necesaria para la inducción del tumor, además de las cantidades desconocidas de hormona endógena o sus metabolitos. En el informe del JECFA de 1988, los autores solamente consideraron las actividades de las hormonas naturales mediadas por el receptor hormonal. En vista del considerable volumen de testimonios científicos que se han acumulado desde la publicación de ese informe, particularmente en lo que respecta a la genotoxicidad del estradiol, no puede considerarse que el informe siga siendo aplicable en la evaluación del riesgo de la utilización de hormonas estimulantes del crecimiento.¹⁴⁰

4.162 Además, las Comunidades Europeas explicaron que el Dr. Adlercreutz indicó que:

... el informe del JECFA de 1987 debe considerarse hoy anticuado. El principal defecto de ese informe es que liga cualquier efecto negativo de los fármacos hormonales a sus efectos hormonales, es decir, si un compuesto está presente en cantidades sin respuesta "hormonal" clara se considerará seguro. El esteroide anabólico trembolona tiene efectos tanto anabólicos como estrogénicos y no está claro qué efectos se consideran. Frecuentemente se utiliza en combinación con el estradiol y también con el zeranol, que son estrogénicos. Además, la testosterona y la trembolona también parecen afectar al receptor glucocorticoide y la testosterona aumenta las concentraciones de la hormona de crecimiento y del factor del crecimiento y ambos afectan a la biosíntesis de los esteroides. Se conocen otros muchos efectos hormonales de los cinco compuestos de que se trata. Al estudiar los efectos hormonales sólo se consideran los efectos brutos pero hoy es obvio que puede haber efectos a nivel celular con concentraciones bajas de hormonas que no podrán observarse mediante los métodos relativamente groseros que se utilizan en toxicología en los estudios in vivo. Es posible que esos efectos no se observen en los sujetos humanos hasta transcurridos muchos años. Otro problema es que el informe del JECFA no trata ni presta mucha consideración a la carcinogenicidad de los metabolitos de hormonas, particularmente de los estrógenos. Cuando se escribió el informe del JECFA de 1987 se sabía muy poco sobre los efectos genotóxicos, particularmente de los metabolitos de estrógeno. Desde que se escribió el informe también se ha puesto cada vez más de manifiesto que las hormonas tienen efectos no genómicos no relacionados con su efecto hormonal a través de los receptores y que los metabolitos de las hormonas esteroides pueden ser tan importantes o incluso más importantes, en lo que respecta a diversos efectos a nivel bioquímico o genotóxico, que el compuesto original.

Se ha observado que todas esas hormonas provocan el cáncer en varios sistemas experimentales si se administran en dosis elevadas, pero es evidente que el efecto no siempre se debe a su actividad hormonal. En el caso de los estrógenos y de la trembolona se ha demostrado que también intervienen otros mecanismos y no son bien conocidos los mecanismos a través de los cuales las demás hormonas causan el cáncer.

(...)

Se ha observado que los esteroides anabólicos en la carne hacen que las pruebas de dopaje tengan un resultado positivo. Un compuesto que dé resultados positivos en las pruebas de dopaje no puede administrarse para la producción de carne porque pueden causar problemas durante toda la vida a cualquier deportista que dé un resultado positivo en una prueba de dopaje sin haber utilizado ningún producto de dopaje.

El informe del JECFA de 1987 está claramente anticuado y no tiene en cuenta los testimonios científicos recientes, que han modificado nuestra opinión sobre la carcinogenicidad de los estrógenos, ni toma en consideración los efectos no hormonales y otros efectos negativos de la administración de esteroides a animales destinados al consumo humano.¹⁴¹

4.163 Las Comunidades Europeas también presentaron el argumento del Dr. Cavalieri, según el cual:

... los conocimientos actuales sobre la inducción de tumores en los tejidos con respuesta hormonal sugieren una vía específica del metabolismo del estrógeno, concretamente la 4-hidroxilación seguida de oxidación a 3, 4-Q y reacción en el ADN. Esa lesión del ADN es la causa de mutaciones críticas que pueden dar lugar a la formación de tumores, si existe el mecanismo de promoción apropiado. En consecuencia, los estrógenos y en particular el estradiol tienen efectos genotóxicos y en su caso no puede establecerse una dosis umbral. Además, no se conocen los efectos sobre el metabolismo de las demás hormonas naturales y sintéticas utilizadas para la producción de carne. No es posible pues establecer ingestas diarias admisibles ni niveles máximos admisibles tratándose de los residuos de esas hormonas en la carne destinada al consumo humano.

Los informes de 1988 y 1990 del Grupo de Expertos FAO/Codex Alimentarius recomendaron IDA y LMR para esas hormonas sobre la base de sus efectos hormonales. En aquella época se desconocían los efectos genotóxicos y por ello no se tuvieron en cuenta. Considerando lo que hoy se sabe sobre los efectos genotóxicos de los estrógenos es preciso volver a evaluar toda la cuestión de la presencia de esos residuos en la carne para el consumo humano.¹⁴²

4.164 Además, las Comunidades Europeas adujeron que el Dr. Metzler señalaba que los datos disponibles muestran que:

El estradiol-17b, la 17b-trembolona y el zeranol pueden ser activados metabólicamente en productos capaces de una fijación covalente en el ADN. El nivel de fijación en el ADN es bajo si se compara con el de los carcinógenos químicos típicos, pero puede tener importantes repercusiones toxicológicas, como se discute a continuación.

El estradiol-17b y algunos de sus metabolitos pueden causar casos de aneuploidía y, por consiguiente, son mutágenos cromosómicos. Hay controversia en cuanto a la capacidad aneuploidogénica de la 17b-trembolona. No se ha estudiado suficientemente su potencial aneuploidogénico del zeranol y sus metabolitos.

El metabolismo de la 17b-trembolona y el zeranol en las personas y la genotoxicidad de los metabolitos no se han elucidado totalmente.

Los mecanismos de la carcinogénesis hormonal todavía no están claros. Los efectos hormonales y genotóxicos de un agente pueden actuar de concierto y por ello es concebible que un compuesto activo hormonalmente sea retenido en las células objetivo por el receptor hormonal y estimule la división celular, lo que a su vez hace que la célula sea más vulnerable a la inducción de mutaciones génicas y aneuploides. Las hormonas xenobióticas tienen una media vida más larga y pueden acumularse a niveles mayores tras una exposición repetida.

Los sistemas estándar utilizados en toxicología para evaluar la genotoxicidad pueden no ser adecuados para detectar los efectos genotóxicos muy sutiles de las hormonas carcinogénicas. Como las hormonas consideradas y algunos de sus metabolitos muestran un potencial para producir lesiones en el ADN y un potencial aneuploidogénico, no es permisible establecer valores para los niveles sin efectos nocivos ni para la ingesta diaria admisible. Las conclusiones y recomendaciones de los informes FAO/Codex Alimentarius de 1988 y 1990 se basan exclusivamente en las actividades hormonales de los agentes que se estudian. Como los testimonios de los efectos genotóxicos de esos agentes han aumentado considerablemente durante los últimos años es preciso actualizarlas para tomar en consideración esas observaciones recientes.¹⁴³

4.165 Las Comunidades Europeas también mencionaron el informe presentado por el Dr. Epstein, en el que afirmaba que:

... hay importantes testimonios que permiten poner en duda la validez de la clasificación los carcinógenos como epigenéticos, para los cuales se pretende establecer un umbral o una ingesta diaria admisible (IDA), o como genotóxicos. Aparte de esto, los anabolizantes hormonales son mutagénicos en las pruebas efectuadas con mamíferos y son por consiguientes genotóxicos. Hay también testimonios científicos importantes que ponen en entredicho la existencia de umbrales para cualquier carcinógeno. Estos testimonios son todavía más persuasivos para la exposición de los lactantes y niños pequeños, dada su mayor sensibilidad a los carcinógenos, y para las exposiciones que dan lugar a interacciones sinérgicas impredecibles. Carece de base científica la pretensión de establecer niveles de IDA para los carcinógenos anabólicos naturales y sintéticos, lo mismo que la afirmación de que los niveles de IDA pueden basarse en los "niveles sin efecto hormonal" de los carcinógenos anabólicos sintéticos (FAO/OMS, 1990).

Esas conclusiones sobre los efectos hormonales de los anabolizantes corresponden, ampliándolas, a las que se detallaron en un examen anterior de los factores endocrinos de la carcinogénesis humana. En casi todos los casos era imposible separar los dos mecanismos postulados: "alteración de la susceptibilidad de los tejidos a la iniciación del cáncer" y "promoción del desarrollo del cáncer desde las células iniciadas". Se consideró que los efectos carcinogénicos del dietilestilbestrol en relación con el cáncer de mama correspondían más a un efecto de iniciación que a un efecto de promoción. También cabe señalar que no ha sido posible determinar un mecanismo de acción, sea de promoción, de iniciación o de otro tipo, para los efectos carcinogénicos de los estrógenos en los cánceres de las glándulas salivares, los ovarios, el riñón y la tiroide, y el melanoma maligno en las personas. En un informe muy reciente se han resumido testimonios de que los estrógenos originarios y sus metabolitos catecolamínicos inducen varios tipos de lesiones al ADN, formación de aductos y mutaciones génicas. Asimismo, concluyó el autor, sobre la base de los datos experimentales, la actividad hormonal de los estrógenos se consideraba necesaria pero no suficiente para que hubiera inducción de un tumor.

Carece de base científica el establecimiento de una distinción entre los carcinógenos genotóxicos y epigenéticos sobre la base de los datos de bioensayos disponibles. Así pues, carecen asimismo de base los intentos de establecer, a partir de esos datos, umbrales para los anabolizantes hormonales u otros carcinógenos.

Habría de destacar también que con la extrapolación a partir de datos de bioensayo con dosis elevadas es más probable que se subestimen que que se sobreestimen los efectos carcinogénicos de la exposición crónica de las personas a dosis bajas. Una reciente publicación apoyaba esta conclusión citando en especial consideraciones metabólicas. "Los pocos datos disponibles indicarían que se forma un metabolito proporcionalmente menos activo con concentraciones altas cuando predominan las enzimas de fase 2, mientras que con concentraciones más bajas resulta favorecida la formación de metabolitos activos. El efecto global sería una subestimación del riesgo a partir de experimentos con animales y dosis elevadas, extrapolándolos a la exposición crónica de las personas a dosis bajas."

Aparte de la invalidez de las distinciones entre carcinógenos genotóxicos y epigenéticos, generalmente se acepta que no pueden determinarse umbrales para los carcinógenos genotóxicos. Aunque los anabolizantes hormonales son inactivos en las pruebas con genes bacterianos y se consideran por consiguiente epigenéticos, el hecho de que no obstante sean clastogénicos en los datos de genotoxicidad con mamíferos es claramente más pertinente para el cáncer humano que los datos basados en las pruebas con genes bacterianos.

Hay otras razones convincentes para rechazar la hipótesis del establecimiento de umbrales. Entre ellas figuran:

• La mayor sensibilidad de los roedores neonatales a los efectos carcinogénicos de las hormonas anabólicas, apoyadas por testimonios sustanciales de un aumento de la susceptibilidad de los jóvenes roedores y de los humanos a una amplia gama de carcinógenos, incluidos los anabolizantes naturales y el dietilestilbestrol. (CIIC, 1989, NRDC, 1989.)

• Interacciones sinérgicas entre diferentes anabolizantes administrados en combinación. Como ejemplo cabe citar los efectos sinérgicos del estrógeno y la progesterona en la inducción de tumores de mama en los ratones. (CIIC, 1987.)
• La posibilidad de interacciones aditivas y/o sinérgicas entre los carcinógenos anabólicos naturales y sintéticos y las hormonas endógenas, particularmente en los lactantes.

• Interacciones sinérgicas, no investigadas todavía, entre los carcinógenos anabólicos y los contaminantes carcinogénicos y/o xenoestrogénicos en los productos cárnicos, como los plaguicidas a base de hidrocarburos clorados.
• Ausencia de vigilancia sistemática y análisis de residuos de los anabolizantes originarios después de su administración legal y de técnicas analíticas sensibles y prácticas impide también la estimación del nivel de umbral o de la ingesta diaria admisible para los anabolizantes hormonales. Los problemas del análisis de los residuos se complican aún más por la impracticabilidad de valorar los metabolitos de estrógenos biológicamente activos.¹⁴⁴

4.166 Las Comunidades Europeas también presentaron los argumentos del Dr. Pinter según el cual:

... hay pruebas de que las hormonas endógenas y exógenas representan un posible riesgo carcinogénico para las personas. El riesgo está asociado con el nivel de hormonas, el tiempo durante el que se ejerce el efecto hormonal y estado general de los órganos sensibles a las hormonas. Las hormonas administradas exógenamente han demostrado ser carcinogénicas en los animales de experimentación y también hay datos que indican que las hormonas están asociadas ocasionalmente a tumores humanos. En contraste con muchos carcinógenos animales, en el caso de las hormonas hay que tener presente que se trata de carcinógenos "humanos". Así pues, cualquier consideración requiere más prudencia que en el caso de los carcinógenos "animales". Aunque el nivel de las hormonas endógenas varía mucho a lo largo de una vida, no hay ninguna prueba de que un bajo nivel de hormonas adicionales no represente un riesgo adicional.

Los estrógenos y/o sus metabolitos pueden reaccionar con el ADN causando lesiones en el ADN, pueden alterar las proteínas, incluida la tubulina, con la formación de células aneuploides. También hay indicaciones de que ese efecto es diferente del efecto hormonal, y por ello puede ser un error basarse en el efecto no hormonal. La administración de estrógenos y progestinas a las personas ha demostrado ser tumorigénica. En el caso de las mezclas de hormonas y sus residuos, es posible que existan riesgos similares. Aunque el nivel de las mezclas administradas o ingeridas puede ser diferente, no hay que excluir el riesgo tumorigénico.

Hay que hacer todo lo posible para evitar el efecto hormonal adicional a menos que sea absolutamente necesario (mediación, etc.). El riesgo asociado con el consumo de productos cárnicos que contienen hormonas puede considerarse un riesgo innecesario que es posible evitar.¹⁴⁵

4.167 Los últimos datos científicos indicaban pues que los estrógenos desempeñaban un papel en la inducción del cáncer en las personas. Cada vez había más pruebas de que la progesterona y la testosterona jugaban un papel análogo. ¹⁴⁶ En el caso de la progesterona y la testosterona, no estaba claro si sus efectos carcinogénicos estaban mediados por su acción sobre los receptores específicos en los tejidos diana o se debían a lesiones mutagénicas del ADN.¹⁴⁷ En el caso del estradiol, los experimentos más recientes habían mostrado que su actividad hormonal no estaba vinculada a su actividad carcinogénica.¹⁴⁸ Las investigaciones sobre las vías del metabolismo del estradiol habían revelado que se producían constantemente radicales libres y se habían demostrado en una serie de tejidos las lesiones causadas en el ADN por esos radicales libres, así como la formación de aductos de ADN. Como era sabido que las lesiones en el ADN y la formación de aductos de ADN estaban asociadas con la formación de tumores, esos experimentos aportaban una prueba convincente de que el estradiol era un carcinógeno genotóxico.¹⁴⁹

4.168 Las Comunidades Europeas entendían que la IDA y el LMR recomendados en el informe del JECFA de 1988 también estaban anticuados, porque según las seis opiniones científicas antes presentadas esos niveles eran difíciles de determinar, dada la insuficiencia de los conocimientos actuales. Las monografías del CIIC de 1987 también tendrían que actualizarse en cuanto al nivel de la relación dosis- efecto hormonal, como lo explicaron los seis expertos que asesoraron a las Comunidades Europeas acerca del informe del JECFA. Las Comunidades Europeas afirmaban que un sector de la comunidad científica, cada vez más numeroso con el progreso de la ciencia, la mejor comprensión del modo de acción de las hormonas y la elaboración de mejores métodos analíticos, prestaba más atención a los riesgos carcinogénicos derivados de la posible acción genotóxica de esas hormonas, independientemente de la dosis en la que se administraran a los animales para estimular su crecimiento. No habiendo pruebas claras en contrario, las Comunidades Europeas consideraban que tenían razones para adoptar una actitud prudente y seguir a ese grupo de científicos. Esta decisión estaba en consonancia con la definición adecuada de los conceptos "riesgo" y "evaluación del riesgo" que figuraba en los párrafos 1 a 6 del artículo 5 y en el párrafo 4 del anexo A del Acuerdo sobre la Aplicación de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias.

4.169 Las Comunidades Europeas hicieron referencia a los informes del Dr. Pérez-Comas en relación con la detección, control y administración de hormonas. El Dr. Pérez-Comas afirmaba que:

En Puerto Rico el desarrollo sexual anómalo es un importante y grave problema de salud pública. (...) Hemos detectado un aumento de esos casos desde principios de 1969 hasta la actualidad. Hasta la fecha se han documentado más de 1.500 casos.

En el caso de nuestros pacientes, hemos deducido que los contaminantes ambientales son un importante factor en la etiología de la dolencia que afecta a los niños de ambos sexos, de diferentes razas y nacionalidades que residen en Puerto Rico, y a personas de todas las edades en forma de desarrollo sexual anómalo. (...) Hemos documentado testimonios clínicos de un aumento del total de estrógenos séricos en un importante número de pacientes, y más del 60 por ciento de las mujeres tenían quistes en los ovarios, con niveles variables de hormona folicoestimulante, hormona lactogénica y prolactina, niveles que retroceden o disminuyen en un número apreciable de pacientes con una dieta pobre en carne y aves de corral.

Se nos ha comunicado que en Chile, Bolivia y Colombia están aumentado los casos de desarrollo sexual anómalo. Que sepamos no se ha determinado una causa concreta pero se considera la posibilidad de la contaminación de las aves de corral y la carne, dado que en América Latina se conocen casos de utilización múltiple de hormonas estimulantes del crecimiento. Consideramos que en Puerto Rico el desarrollo sexual anómalo de los niños es un fenómeno complejo con diferentes factores etiológicos, como el zeranol, otras sustancias estrogénicas desconocidas y plaguicidas. Es preciso prestar mucha atención al control de esas sustancias y evitar su empleo en la ganadería ( ... ).¹⁵⁰

4.170 En lo que respecta a la naturaleza y el modo de acción de las hormonas, el Canadá destacó que un examen completo de los materiales del JECFA y el CIIC citados por las Comunidades Europeas revelaba que los efectos carcinogénicos de las tres hormonas naturales sólo estaban presentes con dosis que causaban efectos hormonales obvios. El JECFA había concluido que, dado que las cantidades de las hormonas ingeridas en la carne de animales tratados no podrían tener un efecto hormonal, tampoco podrían tener un efecto tóxico en las personas (véase el párrafo 2.22). Del mismo modo, el JECFA recomendó que el establecimiento de LMR para el zeranol y la trembolona se basara en su efecto no hormonal. Las personas consumían en su alimentación toda una serie de carcinógenos, como lo demostraba el hecho de que hubiera 27 plaguicidas naturales que eran carcinogénicos en roedores estuvieran presentes a nivel superior a 10 ppm en una gran variedad de alimentos, incluidos el anís, las manzanas, la albahaca, las coles de Bruselas, los repollos, las zanahorias, la coliflor, el apio, las cerezas, los clavos, el café (infusión), la consuelda, el eneldo, las berenjenas, la mostaza (marrón), la nuez moscada, el zumo de naranja, el perejil, la chiribia, la pera, la pimienta (negra), las ciruelas, las patatas, el romero, la salvia, las semillas de sésamo (calentadas), el orégano y el tomillo. Esos plaguicidas naturales también estaban presentes en gran número de otros alimentos.¹⁵¹ En opinión del Canadá, el factor clave era la dosis: cuando se ingerían en pequeñas dosis, esas sustancias no parecían entrañar ningún riesgo para la salud humana.

4.171 Las Comunidades Europeas no negaban que probablemente hubiera todavía algunos científicos que creían que "el efecto carcinogénico de esas hormonas guarda relación con la actividad hormonal de esos compuestos, es decir, un aumento de la incidencia tumoral en tejidos animales con un nivel elevado de receptores hormonales específicos, que no ocurriría a niveles fisiológicos normales". Sin embargo, otro sector de la comunidad científica no compartía esa opinión, y ese sector estaba creciendo constantemente con el progreso de la ciencia, la mejor comprensión del modo de acción de las hormonas y la elaboración de mejores métodos analíticos. Esa era la opinión científica del Dr. Liehr y de los demás científicos citados. No habiendo pruebas claras en contrario, las Comunidades Europeas consideraban que tenían razones para adoptar una actitud prudente y seguir a los científicos que prestaban más atención a los riesgos carcinogénicos derivados de la posible acción genotóxica de esas hormonas, independientemente de la dosis en que se administraban a animales para estimular su crecimiento. Esta posición estaba en consonancia con la definición adecuada de los conceptos "riesgo" y "análisis del riesgo", que figuraban en los párrafos 1 a 6 del artículo 5 y en el párrafo 4 del Anexo A del Acuerdo sobre la Aplicación de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias.

ii) Metabolitos

4.172 Las Comunidades Europeas argumentaron que las hormonas en cuestión presentaban otros riesgos debido a sus metabolitos. Cuando se introducían fármacos en el organismo, sus efectos farmacológicos y tóxicos estaban directamente correlacionados con su concentración en tejidos y fluidos. La concentración de un fármaco era función de su reabsorción, excreción y metabolismo. Los fármacos se metabolizaban (descomponían) y sus metabolitos podían tener también efectos farmacológicos que podrían ser diferentes del efecto del fármaco originario. Los metabolitos podrían tener efectos secundarios o tóxicos diferentes. Los esteroides anabolizantes presentaban una gran variedad de metabolitos, algunos de los cuales sólo se habían identificado recientemente. El comportamiento farmacológico y tóxico de muchos de estos metabolitos todavía se desconocía. Además, las mismas sustancias originarias podrían producir metabolitos diferentes en diferentes especies, por lo que la extrapolación de estudios con animales de laboratorio a seres humanos no era fiable.

4.173 Las Comunidades Europeas aseveraron que había científicos que afirmaban que los conocimientos sobre la toxicidad de los metabolitos de estas hormonas todavía eran muy limitados. Además, los metabolitos de esas sustancias que, incluso en concentraciones muy bajas, podrían tener fuertes efectos tóxicos se generaban en el organismo humano.¹⁵² Estos científicos afirmaban que no se debería permitir la utilización de hormonas para estimular el crecimiento de los animales, ya que no se podía excluir la posibilidad de que con la carne adquirida por los consumidores se distribuyeran agentes inalterados, sus metabolitos y, sobre todo, metabolitos desconocidos altamente eficaces y tóxicos.¹⁵³ Por otra parte, en algunos de los estudios experimentales en los que se basaba el informe del JECFA de 1988, no se habían realizado investigaciones y evaluaciones de riesgo amplias de los posibles riesgos resultantes de los metabolitos de las hormonas en cuestión.¹⁵⁴ Tras indicar que, pese a todas las incertidumbres, el JECFA había decidido establecer una IDA provisional para el acetato de trembolona, al tiempo que pedía que se le presentara a más tardar en 1990 información adicional, las Comunidades Europeas afirmaron que, a la luz de los argumentos presentados por los científicos, cabía dudar que la decisión del JECFA pudiera considerarse razonable.

4.174 Las Comunidades Europeas agregaron que, como habían mostrado el Dr. Liehr¹⁵⁵ y los demás científicos que asesoraban a las Comunidades Europeas, así como otros científicos¹⁵⁶, las vías metabólicas del estradiol habían revelado que se producían continuamente radicales libres, y se había demostrado en una serie de tejidos tanto que esos radicales libres causaban lesiones en el ADN como que tenía lugar la formación de aductos de ADN. Estos experimentos con los metabolitos del estradiol proporcionaban sólidas pruebas de que éste (y posiblemente las demás hormonas naturales) era un carcinógeno genotóxico. Por lo tanto, el informe del JECFA de 1988 estaba también anticuado a este respecto y había de actualizarse a la luz de los testimonios científicos más recientes.

4.175 El Canadá adujo que los argumentos de las CE respecto de los metabolitos no identificaban ningún riesgo que presentaran las seis hormonas en cuestión cuando se utilizaban para estimular el crecimiento de animales. Las Comunidades Europeas se centraban en las conclusiones de un documento presentado en la Conferencia Científica de las CE de 1995 en el que se examinaba el uso ilegal de los esteroides anabólicos en los atletas y no el empleo de las seis hormonas en cuestión para estimular el crecimiento del ganado. Además, en lo que se refería a la falta de datos toxicológicos satisfactorios sobre los metabolitos de la trembolona en el informe del JECFA, las Comunidades Europeas no habían observado que la investigación adicional sobre esos metabolitos se había proporcionado al JECFA antes de que éste formulara su recomendación final.¹⁵⁷

iii) Combinaciones de hormonas y exposición múltiple

4.176 Haciendo referencia a los informes de científicos en la Conferencia Científica de las CE de 1995 acerca de las pruebas de la utilización ilegal de sustancias estimulantes del crecimiento en muchos países europeos y en otros lugares¹⁵⁸, las Comunidades Europeas argumentaron que la utilización ilegal de mezclas de fármacos veterinarios y sustancias estimulantes del crecimiento podría dar como resultado niveles de residuos imprevisibles en los alimentos, que podrían constituir un riesgo para el consumidor. Esto podría ser debido a las variaciones en los parámetros fisiológicos y patológicos, que alteran la disposición y eliminación del fármaco. Las pautas de biotransformación de fármacos y hormonas sintéticos podrían ser considerablemente diferentes según la especie y el género del animal. Podrían ocurrir interacciones entre compuestos tales como las señaladas en el caso de la sulfadimidina y las hormonas estrogénicas y androgénicas administradas a cabras enanas. Esto podría exigir períodos de suspensión más largos para llegar a niveles de residuos inocuos. Por estas razones, la Conferencia Científica de las CE de 1995 había llegado a la conclusión de que la utilización de combinaciones (o cócteles) de hormonas planteaba graves riesgos para la salud de los consumidores porque la utilización de mezclas, que de ordinario contenían sustancias ilegales, se llevaba a cabo en forma de inyecciones, en lugar de implantes, lo cual constituía un impedimento para su detección en el momento del sacrificio. De esta manera cabía la posibilidad de que se permitiera la venta de carne que contuviera concentraciones muy elevadas de hormonas.¹⁵⁹

4.177 En el informe del JECFA se había señalado claramente la necesidad de examinar los efectos de las combinaciones:

"El Comité tomó nota de que varias de las sustancias con actividad hormonal incluidas en el orden del día se empleaban en mezclas de una con otra y recomendó que, cuando se combinaran sustancias con actividad fisiológica similar, deberían presentarse pruebas de que sus efectos hormonales son aditivos más que sinérgicos. El Comité determinó que deberían ofrecerse para evaluación los datos sobre residuos de cada una de las sustancias empleadas en conjunto, ya tengan una actividad fisiológica similar o no." (Página 18.)

No obstante, pese a esa advertencia, en el informe del JECFA no se habían examinado los efectos aditivos o sinérgicos de ninguna de estas hormonas, pese a que el Comité era plenamente consciente de que podían obtenerse en el comercio combinaciones de esas sustancias. Los científicos estaban de acuerdo en que el concepto de IDA no era aplicable a la evaluación del riesgo resultante de la exposición a mezclas (o cócteles) de compuestos. A juicio de las CE, los efectos potencialmente desastrosos de los cócteles de hormonas ocupaban ahora claramente un lugar prioritario en el orden del día científico, tal como se había comunicado recientemente en relación con los compuestos estrogénicos presentes en el medio ambiente:

La potencia relativamente baja de cada uno de estos compuestos parece indicar que es poco probable que esos productos químicos, por sí solos, tengan efectos desfavorables en la salud de los seres humanos. No obstante, estos compuestos están presentes en forma de mezclas en el medio ambiente, y su actividad combinada no ha sido bien estudiada.¹⁶⁰

4.178 En el informe se hacía referencia a investigaciones científicas que demostraban que las combinaciones (cócteles) de dos estrógenos débiles presentes en el medio ambiente (una hormona naturalmente presente en el medio ambiente) eran 1.000 veces más potentes que cualquiera de los compuestos por sí solo. Y en el informe llegaba a la siguiente conclusión:

La posibilidad de acción sinérgica de sustancias químicas aparentemente inactivas que funcionan como hormonas puede representar un nivel previamente no caracterizado de regulación genética mediada por receptores. La interacción de múltiples sustancias químicas con el receptor de estrógeno parece indicar que existe una compleja acción recíproca entre las señales ambientales y los sistemas biológicos.¹⁶¹ (Sin itálicas en el original.)

Las Comunidades Europeas llegaron a la conclusión de que existía un considerable riesgo potencial en la utilización de combinaciones que contuvieran hormonas autorizadas o no autorizadas y de que las vigentes normas internacionales no abordaban adecuadamente esta potencial fuente de riesgos.

4.179 El Canadá adujo que el examen realizado por las CE de las combinaciones y los "cócteles" difuminaba la distinción entre las combinaciones de hormonas presentes en los productos veterinarios legales y autorizados y las mezclas que contenían fármacos ilegales, como las vendidas en el mercado negro de las Comunidades Europeas. Las fórmulas de los implantes hormonales autorizados combinaban las hormonas para equilibrar los efectos hormonales, lograr una estimulación óptima del crecimiento y regular la tasa de liberación de las hormonas contenidas en el implante. En el Canadá, los productos veterinarios se autorizaban tras un examen general del fármaco como fórmula. Así pues, cuando el Canadá examinaba implantes hormonales autorizados que contenían una combinación de hormonas, determinaba la inocuidad de esas sustancias en combinación. Además, los implantes hormonales autorizados en el Canadá no contenían combinaciones de sustancias que tuvieran los mismos efectos hormonales: la trembolona no se combinaba con la testosterona, el zeranol no se combinaba con el estradiol-17b y el acetato de melengestrol no se combinaba con la progesterona.

4.180 Contrariamente a las combinaciones de hormonas incluidas en los productos veterinarios legales autorizados, los "cócteles" eran mezclas que contenían sustancias ilegales, y el Canadá estaba de acuerdo en que el uso de sustancias ilegales, aisladamente o en "cócteles", era peligroso. Esas sustancias no se estaban examinando aquí, y las Comunidades Europeas no habían presentado ninguna prueba de que la prevención del empleo de esas sustancias ilegales requiriera también la total prohibición del uso de las seis hormonas en cuestión.

4.181 El Canadá hizo referencia a las respuestas de los expertos científicos, que señalaban que las combinaciones de hormonas estimuladoras del crecimiento disponibles legalmente en el mercado habían sido examinadas, autorizadas y registradas por las autoridades nacionales competentes. Además, como observaba el Dr. Arnold en sus respuestas por escrito a las preguntas del Grupo Especial:

"... los efectos farmacodinámicos y tóxicos de prácticamente todas las combinaciones posibles de estrógenos, progestágenos y andrógenos se habían estudiado en animales enteros, órganos, cultivos de tejidos y de células y otros sistemas in vitro en una gran variedad de condiciones y esos efectos eran conocidos por las publicaciones."¹⁶²

El Canadá recordó que el Dr. Arnold había afirmado que se utilizaban combinaciones legalmente autorizadas no sólo para estimular el crecimiento sino también con fines permitidos por las Comunidades Europeas, tales como la sincronización del estro.¹⁶³

4.182 El Canadá declaró que, en cuanto a los efectos sinérgicos, el Dr. Arnold señalaba que había diversas interacciones sinérgicas y antagónicas entre las hormonas, pero que, en las concentraciones de residuos presentes en los animales tratados, no era evidente qué tipo de peligros podían surgir de unos cambios máximos inferiores al 0,1 por ciento en las reservas hormonales internas del organismo humano debidos al consumo de carne de un animal tratado con hormonas.¹⁶⁴ Además, el Canadá informó al Grupo Especial de que los efectos sinérgicos de estrógenos presentes en el medio ambiente a que habían hecho referencia las Comunidades Europeas de acuerdo con el informe de McLachlan y otros.¹⁶⁵ no habían sido observados por otros cuatro laboratorios que habían intentado reproducir los experimentos.

4.183 Señalando que por lo menos nueve combinaciones de hormonas para el estímulo del crecimiento se vendían libremente en el Canadá, las Comunidades Europeas sostuvieron que los riesgos que potencialmente podían derivarse de la exposición múltiple de los seres humanos a las hormonas y otras sustancias químicas eran similares a los resultantes de la utilización ilegal de combinaciones (o cócteles) de hormonas. Todos los alimentos, tanto de origen animal como vegetal, contenían probablemente rastros de varias sustancias derivadas de diversas fuentes, hecho que actualmente no se abordaba en ninguna estrategia de evaluación de riesgos para los alimentos. Como la IDA y el LMR evaluaban la inocuidad de un compuesto único y no la exposición a mezclas de compuestos, sólo se garantizaba una suficiente protección de los seres humanos si no se excedía el LMR. Así pues, existía un riesgo para los consumidores en relación con las sustancias si se hacía una ingestión aguda de un residuo en cuantía superior al LMR establecido y posiblemente a la IDA. El propio Codex había indicado que "la incertidumbre en el proceso de evaluación de la inocuidad se aborda primordialmente mediante la utilización de factores de seguridad. Como sus respectivos valores son arbitrarios y no tienen una significación biológica determinada, su idoneidad se basa de algún modo en la experiencia".¹⁶⁶ Por consiguiente, el factor de seguridad tal vez no proporcionase la protección necesaria, especialmente en el caso de sustancias potencialmente carcinogénicas cuyo modo de acción no era evidente, tal como había demostrado el ejemplo de la hormona dietilestilbestrol¹⁶⁷. El "factor de seguridad" no era, en realidad, más que un instrumento útil aplicable a los informes científicos que dependía de extrapolaciones de datos imperfectos obtenidos de animales de laboratorios para determinar las IDA y los LMR para seres humanos. Aunque estos conceptos habían servido con utilidad en el pasado y seguirían haciéndolo en el futuro, cualquier Miembro tenía derecho a desviarse de esos conceptos utilizados por el Codex al establecer recomendaciones. El Codex había demostrado ser útil en el establecimiento de directrices y recomendaciones para aditivos alimentarios precisamente porque había dejado libertad a sus miembros para decidir si aceptarían o no sus recomendaciones. El Acuerdo sobre MSF se había modelado en gran medida sobre la misma base, porque permitía a los miembros desviarse de normas, directrices y recomendaciones internacionales en las condiciones establecidas en aquel instrumento (por ejemplo, el párrafo 3 del artículo 3).

4.184 Las Comunidades Europeas adujeron además que también se planteaba la cuestión de cómo proteger a los consumidores de un posible efecto perjudicial del tratamiento a largo plazo con sustancias estimuladoras del crecimiento. Ese posible efecto perjudicial era que se alterara la biotransformación de otros compuestos, como se había demostrado que ocurría en el caso de los esteroides. Esto podría modificar la cinética de los residuos de esos compuestos.¹⁶⁸ Las Comunidades Europeas afirmaban que la idea de que existiera un riesgo relacionado con la exposición a largo plazo a una mezcla de sustancias consistente en una posible biotransformación de otros compuestos era un antecedente del denominado principio "de cautela" y se situaba en el centro de la política aplicada por las Comunidades Europeas en relación con estas cuestiones.¹⁶⁹

4.185 El Canadá alegó que, en su examen de la exposición múltiple, las Comunidades Europeas no habían identificado ningún riesgo presentado por las seis hormonas en cuestión. Además, si existía alguna inquietud ante la exposición durante toda la vida a diversos productos químicos, se aplicaría igualmente a los demás medicamentos veterinarios. Sin embargo, en sus procedimientos para la aprobación de nuevos medicamentos veterinarios, parecía que las Comunidades Europeas no exigían que los nuevos medicamentos se probaran en combinación con todos los fármacos existentes para asegurar que no existiera "... un riesgo relacionado con la exposición a largo plazo a una mezcla de sustancias consistente en una posible biotransformación de otros compuestos ...". Esto no era sorprendente, ya que el número de combinaciones y permutaciones de medicamentos veterinarios haría imposible la tarea. Sin embargo, era indudable que los animales de explotación de las CE estaban expuestos a diversos productos veterinarios durante toda su vida.

Continuaci�n: iv) Detecci�n y control

¹³¹ Suplemento 7 de las Monografías del CIIC, 1987, páginas 31, 96 y 280.

¹³² M.A. Miller, J.K. Leighton, "Risk Assessment Strategies for Hormones and Hormone-like Substances", Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 36 del texto inglés.

¹³³ Ibid., página 389.

¹³⁴ 1983 OIE Conference Report, página 54. Las Comunidades Europeas señalaron que, en el mismo informe de la OIE (página 233), tres científicos estadounidenses habían explicado que "... los datos publicados sobre las concentraciones de estrógenos en los tejidos de los animales destinados a la producción de carne son escasos. La ausencia manifiesta de este tipo de datos sólo permite hacerse una idea somera de la distribución y el metabolismo de los estrógenos en los tejidos de los animales destinados a la producción de carne, como las vacas y los cerdos".

¹³⁵ H.A.Kuiper, "Risk Assessment Strategies for Zenobiotics", Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, páginas 370-371 del texto inglés.

¹³⁶ H.A. Miller, J.K. Leighton, "Risk Assessment Strategies for Hormones and Hormone-like Substances", Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 386, y 1983 OIE Scientific Report, página 339 y siguientes del texto inglés.

¹³⁷ Las Comunidades Europeas señalaron que las mismas hipótesis se formulaban en el informe del JECFA de 1988 para la progesterona (página 20), la testosterona (página 2), el acetato de trembolona (página 24) y el zeranol (página 27).

¹³⁸ Ibid., 386 and 1983 OIE Scientific Report, página 339 y siguientes.

¹³⁹ J. Liehr, "Potential genotoxicity of Hormones", 23 de diciembre 1986.

¹⁴⁰ Ibid.

¹⁴¹ H. Adlercreutz, "Evaluation of the Thirty-Second Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, and Discussion of Dr. J. Liehr's Report on this Topic", 7 de enero de 1997.

¹⁴² E. Cavalieri, "Genotoxicity and Potential Carcinogenicity of Hormones Administered to Animals for Promotion of Growth in Meat Production", 7 de febrero de 1997.

¹⁴³ M. Metzler, "Genotoxic Potential of the Natural Sex Hormones 17?-oestradiol and Testosterone, and of the Synthetic Compounds 17?-trenbolone and Zeranol", 6 de febrero de 1997.

¹⁴⁴ S.S. Epstein, "Report to the EC on Cancer Risk from Hormonal Meat Products", 5 de febrero de 1997.

¹⁴⁵ A. Pinter, "Some Aspects of Hormonal Carcinogenesis", 5 de febrero de 1997.

¹⁴⁶ Las Comunidades Europeas citaron los siguientes artículos: J.G. Liehr (1990), "Genotoxic effects oestrogens, Mutation Research", páginas 269-276; D. Roy and J.G. Liehr (1992), "Target organ-specific inactivation of drug metabolizing enzymes in kidney of hamsters treated with oestradiol", Molecular and Cellular Biochemistry 110, páginas 31-39; B.T. Zhu, D. Roy and J.G. Liehr (1993), "The carcinogenic activity of ethinyl oestrogens is determined by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites", 132 Endocrinology, páginas 577-583; M.Y. Wang and J.G. Liehr (1994), "Identification of fatty acid hydroperoxide cofactors in the cytochrome P450-mediated oxidation of oestrogens to quinone metabolites", 269 Journal of Biological Chemistry, páginas 284-291.

¹⁴⁷ J.G. Liehr (1995), "Induction of a DNA adduct detectable by 32P-postlabeling in the dorsolateral prostate of NBL/Cr rats treates with oestradiol-17? and testosterone", 16 Carcinogenesis, páginas 951-954.

¹⁴⁸ B.T. Zhu, D. Roy and J.G. Liehr (1993), "The carcinogenic activity of ethinyl oestrogens is determined by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites", 132 Endocrinology, páginas 577-583 (1993).

¹⁴⁹ J.G. Liehr (1994), "Mechanisms of metabolic activation of catecholestrogens: a basic of genotoxicity", 6 Polycyclic Aromatic Compounds, páginas 229-239.

¹⁵⁰ A. Pérez-Comas and C.A. Sáenz, "Anomalous Sexual Development in Puerto Rico: 28 years of Experience", 28 de febrero de 1997.

¹⁵¹ B. Ames, "Human Cancer: Are Pesticides Responsible?" (1992) 45 Western Society of Weed Science 15, página 17. El Canadá señalaba que además el hecho de cocinar los alimentos era una importante fuente de sustancias que resultaban carcinogénicas en los roedores. "Los alimentos cocinados aportaron 2.000 miligramos por persona y día de productos quemados, en su mayor parte no comprobados, que contienen muchas sustancias carcinogénicas en los roedores, por ejemplo, los hidrocarburos policíclicos, las aminas heterocíclicas, el furfural, las nitrosaminas, así como una gran variedad de mutágenos", Ibid., página 18.

¹⁵² W. Schänzer, "The Illegal use of Anabolic Agents in Sport", Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 352 del texto inglés.

¹⁵³ Ibid, página 353 del texto inglés.

¹⁵⁴ A título de ejemplo, las Comunidades Europeas observaron que, en el caso del acetato de trembolona (TBA), el JECFA había indicado que "por falta de datos toxicológicos satisfactorios, el Comité no pudo establecer una concentración separada de efecto nulo para el metabolito TBOH-?. Señaló también que la rata no produce cantidades importantes de este metabolito, por lo que es desaconsejable la extrapolación de datos obtenidos en los experimentos con el epímero-? en esa especie".

¹⁵⁵ J.G. Liehr, (1990), "Genotoxic effects oestrogens, 238 Mutation Research", 269-276; J.G. Liehr, (1994), "Mechanisms of Metabolic Activation and Inactivation of Catecholestrogens": A basis of genotoxicity, 6 Polycyclic Aromatic Compounds", páginas 229-239.

¹⁵⁶ B.T. Zhu y otros (1993), "The carcinogenic activity of ethinyl oestrogens is determinated by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites", 132 Endocrinology, páginas 577-583; M.L. Winter y otros, "Possible mechanism of induction of benign prostatic hyperplasia by oestradiol and dehydrotestosterone in dogs" (1996), 136 Toxicol.Appl.Pharmacol, páginas 211-219.

¹⁵⁷ Evaluación de ciertos residuos de fármacos de uso veterinario en los alimentos: 34� Informe del Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios, Serie de Informes Técnicos 788 (Ginebra, OMS, 1989), páginas 43-45.

¹⁵⁸ Comité Directivo, Informe y Conclusiones, Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 9 del texto inglés.

¹⁵⁹ Ibid., página 9 del texto inglés, y H.A. Kuiper, "Risk Assessment Strategies for Xenobiotics", Actas de la Conferencia de las CE de 1995, página 376 del texto inglés.

¹⁶⁰ "Synergistic Activation of Oestrogen Receptor with Combinations of Environmental chemicals", 7 de junio de 1996, Science, volumen 272, páginas 1489-1492.

¹⁶¹ Ibid.

¹⁶² Dr. Arnold, respuesta a la pregunta 15 del Grupo Especial, párrafo 6.159.

¹⁶³ Ibid, párrafo 6.159.

¹⁶⁴ Ibid, párrafo 6.159.

¹⁶⁵ Primera comunicación escrita de las CE.

¹⁶⁶ "Procedimientos de evaluación de riesgos aplicados por la Comisión del Codex Alimentarius y sus órganos auxiliares y consultivos", (1993), Comisión del Codex Alimentarius, página 12.

¹⁶⁷ Las Comunidades Europeas explicaron que el dietilestilbestrol era una hormona sintética que mejoraba tanto la tasa de engorde como la eficiencia de la alimentación de las aves de corral y el ganado bovino y ovino. El dietilestilbestrol era quizá el agente estrogénico estimulador del crecimiento más conocido. Se había usado por primera vez en los Estados Unidos en los años cuarenta con fines terapéuticos, para evitar el aborto de las mujeres embarazadas. El Gobierno estadounidense había aprobado su uso como aditivo de los piensos en 1947 en el caso de las aves de corral, en 1954 en el del ganado bovino y más tarde en el del ganado ovino. En 1971 se habían demostrado claramente sus efectos carcinógenos en los seres humanos y los animales de laboratorio. Otros estudios habían indicado que el dietilestilbestrol ejercía en las hijas y los hijos de madres tratadas con él otros efectos, de los que el más común era la aparición de adenosis vaginal y otras anomalías graves del aparato reproductor. En el momento en que se publicaron esos estudios (1976), se estaba tratando con dietilestilbestrol, según las estimaciones, a 25 millones de cabezas de ganado bovino y 7 millones de cabezas de ganado ovino. Pese a los resultados observados, el dietilestilbestrol no se había retirado completamente del mercado estadounidense hasta 1978 y, en el intervalo, la Administración de Productos Alimenticios y Farmacéuticos de los Estados Unidos había intentado descubrir y fijar límites aceptables "de residuos cero".

¹⁶⁸ "Assessment of Health Risk", Grupo de trabajo II, Actas de la Conferencia Científica de las CE de 1995, página 20 del texto inglés.

¹⁶⁹ Véase también la respuesta del Dr. Lucier a la pregunta 15, párrafo 6.161.

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