6.84 La información obtenida mediante esos estudios con animales no había supuesto una aportación importante para hacer una evaluación cuantitativa de los efectos que podía tener para la salud humana la ingestión por vía oral de cantidades muy pequeñas de residuos de esas sustancias que no influían en el equilibrio hormonal fisiológico. En particular, no permitían deducir, en ausencia de otra información pertinente, que existiera un riesgo adicional de cáncer para las personas. En cuanto a los estudios realizados por otros científicos, concretamente el Dr. Liehr y el Dr. Cavalieri, sobre diversos efectos perjudiciales del estrógeno para el ADN y sobre su genotoxicidad, el Dr. Arnold convino en que todos esos fenómenos podían producirse con métodos químicos. La cuestión estribaba en si se producían en células vivas, en qué concentraciones, qué enzimas intervenían, cuál era la compartimentación de esas enzimas, etc. A su juicio, en las pruebas aportadas existían muchas lagunas. Un científico no podía excluir que pudiera llegar a demostrarse que los estrógenos actuaban directamente sobre los genes, pero por el momento, las pruebas no eran convincentes y no invalidaban las conclusiones esenciales establecidas por el JECFA en 1988.
6.85 En su respuesta a las preguntas complementarias, el Dr. Arnold señaló que la actividad hormonal era un requisito necesario para la carcinogénesis hormonal provocada por las sustancias en litigio. No conocía ningún dato que invalidara los IDA y LMR establecidos por el JECFA/Codex.
6.86 El Dr. Lucier indicó que, normalmente, los datos obtenidos en los experimentos con animales eran útiles para estimar los riesgos para la salud humana, en particular, para determinar los peligros, y que existía un importante acervo de conocimientos y antecedentes en los que sustentaba esa conclusión. Sin embargo, había que tener en cuenta que extrapolar a los seres humanos los datos obtenidos en animales a los que se había administrado dosis elevadas, cuando las personas sólo recibían dosis bajas, entrañaba una gran incertidumbre. En los últimos 5-10 años se habían ampliado notablemente los conocimientos sobre i) los mecanismos mediante los cuales las hormonas desencadenaban respuestas en las células destinatarias, incluida la interacción entre sistemas de receptores, ii) la elaboración de métodos convincentes para evaluar la relación dosis-respuesta, iii) la gama de efectos tóxicos producidos por agentes con actividad hormonal, y iv) el papel de la activación metabólica de las hormonas. Aunque cada vez había más datos que indicaban que algunas hormonas podían transformarse en metabolitos genotóxicos, no se sabía con seguridad si esos metabolitos intervenían en el proceso carcinogénico.
6.87 El Dr. McLean respondió que, desde su punto de vista, de los datos acumulados desde 1989 no se desprendía la necesidad de revisar la utilización de las hormonas para estimular el crecimiento. Por ejemplo, los estudios sobre los ensayos in vitro de fijación de receptores en presencia de plaguicidas no habían arrojado resultados interesantes. En el caso de las hormonas, la extrapolación era más fiable que en otras clases de compuestos, habida cuenta de que el modo de acción y su metabolismo eran similares en los animales y en los seres humanos y de que existían datos sobre primates no humanos y sobre las personas. Para la trembolona y el zeranol se aplicaban todavía los factores habituales de inocuidad para la variación inter e intraespecífica. En ese caso, las extrapolaciones de los estudios en animales a los seres humanos eran fiables. Los IDA y LMR vigentes sólo quedarían invalidados si aparecieran nuevos datos que llevaran a establecer un NOEL más bajo. Para la trembolona y el zeranol se empleaba un NOEL prudente y, por consiguiente, bajo. De cualquier forma, en caso de que cualquier organismo o grupo nacional considerara que algunas de las hormonas que ya habían sido evaluadas anteriormente por el JECFA debían ser objeto de una revaluación, tenían que acudir a ese Comité, tal como ya se había hecho en diversas ocasiones con diferentes compuestos de categorías químicas distintas.
6.88 El Dr.Ritter observó que el examen del JECFA y las decisiones que luego había adoptado el Codex se basaban en buena medida en los estudios realizados hacía aproximadamente un decenio. Con respecto a las tres hormonas naturales (estradiol, progesterona y testosterona), la Conferencia Científica de las CE de 1995 había reconocido en general que en algunas especies de animales esas sustancias podían aumentar la tasa de crecimiento y la eficacia de conversión del pienso y reforzar las propiedades de la carne magra frente a la grasa. La Conferencia había confirmado que los residuos presentes en la carne estaban dentro de los márgenes fisiológicos normales y había llegado a la conclusión de que las condiciones de aplicación de las hormonas naturales como estimulantes del crecimiento salvaguardaban suficientemente la salud pública. Acerca de las hormonas sintéticas utilizadas como estimulantes del crecimiento (la trembolona y el zeranol), la Conferencia había señalado que en las dosis necesarias para activar el crecimiento las concentraciones de residuos de esas hormonas xenobióticas eran muy inferiores a los niveles que se consideraban inocuos. La Conferencia había indicado también que no había muchos datos sobre los posibles efectos negativos en los animales tratados y había subrayado la necesidad de estudiar más a fondo los efectos de los estimulantes del crecimiento administrados en forma de combinaciones, puesto que la presencia de uno de ellos podía alterar el metabolismo del otro.
6.89 La posibilidad de extrapolar a los seres humanos los resultados de los experimentos realizados en animales había pasado a ser la cuestión de mayor importancia en la evaluación de los peligros y los riesgos toxicológicos y era, en todo el mundo, la base de la evaluación de los riesgos de los medicamentos, plaguicidas, aditivos alimentarios y otras sustancias contaminantes. De hecho, habida cuenta de que tanto los órganos nacionales de reglamentación como los organismos internacionales concedían gran importancia a los estudios en animales para determinar los posibles efectos negativos en los seres humanos, parecía que la comunidad científica internacional daba mucha validez a esas extrapolaciones. Pero, al mismo tiempo, era claro que la validez de los modelos animales para determinar los efectos negativos en los seres humanos dependía de muchos factores como la elección de los animales apropiados, la fijación de la dosis, la duración y la vía de exposición y la elección de modelos de riesgo adecuados, concebidos para estimar los riesgos que entrañaba para los seres humanos la administración de una sustancia en las condiciones reales de utilización.
6.90 Reconociendo las limitaciones inherentes a cualquier modelo de predicción, el Dr. Ritter manifestó que la comunidad científica había elaborado un paradigma de evaluación de los peligros y los riesgos que implicaba evaluar una amplia gama de variables de evaluación toxicológicas, seleccionar las más sensibles para determinar un NOEL, aplicar un factor adicional de incertidumbre para establecer una IDA y una serie de modelos para estimar la exposición alimentaria que siempre exageraban notablemente los niveles de ingesta. La consecuencia de esa serie de cálculos excesivamente prudentes era, con toda probabilidad, unas estimaciones del riesgo muy conservadoras, para compensar, al menos en parte, la fiabilidad limitada de las extrapolaciones de los resultados obtenidos en animales a los seres humanos. No en vano, el Comité Directivo de la Conferencia Científica de las CE de 1995 señalaba en sus observaciones finales que los cálculos mencionados supra se realizaban de tal forma que la observancia de la IDA concedía una gran seguridad de que no se dejarían sentir efectos negativos en las personas. Dicho en otros términos, la Conferencia Europea confirmaba y reforzaba las conclusiones anteriores del JECFA de que si se respetaban los procedimientos operativos establecidos para su administración, esas hormonas no constituían un riesgo para los consumidores de alimentos producidos con ellas, al menos en el caso de cinco de las seis sustancias.
6.91 El Dr. Ritter señaló que los trabajos del Profesor Liehr y de muchos otros investigadores habían dado como resultado el concepto de dosis-respuesta, que era la cuestión fundamental en la farmacología y la toxicología. El profesor Liehr tenía gran interés en comprender la inducción del cáncer como resultado de la exposición a esas hormonas. De ello se desprendía, necesariamente, que había concebido su protocolo para producir el efecto deseado, es decir, el tumor. Obviamente, en el caso de los residuos en los alimentos el propósito era evitar una dosis que pudiera constituir un riesgo para las personas y, por ello, las concentraciones de residuos en los alimentos eran miles, centenares de miles o millones de veces más bajas que en un experimento concebido específicamente para provocar un tumor. Esos dos experimentos perseguían objetivos absolutamente antagónicos; desde su misma concepción habían sido pensados para producir resultados completamente distintos y por eso no tenía sentido comparar un protocolo diseñado para producir un tumor con unos límites de residuos establecidos con la finalidad de reducir al mínimo las concentraciones de residuos. Además, nadie podía garantizar que la presencia de esos residuos, aun a niveles muy bajos, no supusiera ningún riesgo; de hecho, desde el punto de vista científico era imposible alcanzar esa certidumbre. De todos modos, lo esencial era que si esos bajos niveles de residuos suponían un riesgo, se trataba de un riesgo cercano a cero.
Pregunta 7
�Existen pruebas científicas que demuestren que de la administración de cualquiera de las seis hormonas en cuestión, en general y para estimular el crecimiento, en particular, pueden derivarse efectos negativos para la salud humana o animal, si se administran de conformidad con las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias?
6.92 El Dr. André respondió que no se había publicado ningún estudio que demostrara científicamente que la administración, de conformidad con las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias, de cualquiera de las seis hormonas en cuestión con carácter general (por ejemplo, con fines terapéuticos y zootécnicos) y, en particular, para estimular el crecimiento de los animales, tuviera efectos negativos sobre la salud humana. Eso significaba tan sólo que en los últimos decenios, en los países en los que se empleaban para estimular el crecimiento o con fines terapéuticos y zootécnicos, ninguno de los problemas de salud que podía ocasionar su utilización (como diversos tipos de cáncer, problemas de reproducción, etc.) había sido relacionado científicamente con su administración. Cabía plantearse, no obstante, si se había estudiado el problema y si habían sido utilizadas durante un período lo suficientemente prolongado (véase la respuesta a la pregunta 5 supra). Con respecto a la salud animal, véase la respuesta a la pregunta 6 supra.
6.93 El Dr. Arnold señaló que ignoraba la existencia de ese tipo de pruebas.
6.94 El Dr. Lucier contestó que, no tenía conocimiento de la existencia de pruebas científicas que demostraran de forma inequívoca que alguna de las seis hormonas había tenido efectos desfavorables en los seres humanos si habían sido administradas y utilizadas correctamente, pero que existía información que suscitaba preocupación sobre algunos efectos pocos importantes en la incidencia de enfermedades humanas (véase la respuesta a la pregunta 8).
6.95 El Dr. McLean manifestó que, al parecer, no existía prueba alguna que estableciera de manera inequívoca que se habían causado efectos desfavorables en animales tratados con estimulantes hormonales del crecimiento o en personas que hubieran consumido carne de animales tratados.
6.96 El Dr. Ritter observó que ya en 1982 un grupo de trabajo designado por la OMS había llegado a la conclusión de que cuando se administraban de conformidad con las instrucciones formuladas para su utilización como estimulante del crecimiento, las hormonas sexuales naturales no causaban efectos perjudiciales a los consumidores de alimentos producidos con ayuda de esos estimulantes. El grupo de trabajo había concluido también que cuando se utilizaban correctamente para estimular el crecimiento, los niveles de zeranol y trembolona, y sus principales metabolitos, presentes en los tejidos comestibles eran muy inferiores a las dosis con actividad hormonal halladas en las pruebas con animales y no suponían un riesgo para los seres humanos. En general, el grupo de trabajo había concluido que los cinco compuestos eran inocuos en los animales tratados y en los consumidores subsiguientes si al administrarlos como estimulantes del crecimiento para la producción de carne se respetaban los procedimientos prescritos.
6.97 La Conferencia Científica de las CE de 1995 había concluido que con respecto a la incidencia de enfermedades, el rendimiento, la movilidad general y la eficacia en la producción de carne, los efectos sobre los animales eran nulos o beneficiosos. Los efectos sobre el bienestar de los animales eran insignificantes en los ámbitos de la salud, el rendimiento y el comportamiento, aunque se había observado que algunos novillos adultos tratados con estradiol podían mostrar un aumento transitorio de la actividad sexual durante un período que oscilaba entre dos y diez días.
Pregunta 8
�Existen pruebas científicas que demuestren que los residuos de algunas de las seis hormonas en cuestión pueden tener efectos carcinogénicos, aun cuando en el caso de las dos hormonas sintéticas dichos residuos no superen los LMR establecidos por el Codex? �Existen pruebas científicas acerca de los mecanismos bioquímicos y fisiológicos mediante los cuales ejercen sus efectos las hormonas objeto de la presente diferencia? Describa la relación que existe entre el efecto hormonal y el efecto tóxico de las seis hormonas y diga si existe un umbral por debajo del cual no haya pruebas científicas de que los residuos de las hormonas tienen efectos negativos sobre la salud de los seres humanos. �Son válidos para los carcinógenos genotóxicos o aplicables a ellos los conceptos de "ingesta diaria admisible" y "límite máximo de residuos"?
6.98 El Dr. André señaló que recientemente se habían confirmado los resultados anteriores sobre la carcinogénesis de las hormonas, tanto si se utilizaban por separado como en forma de combinaciones de hormonas, y si se administraban in vivo o in vitro. Con respecto al mecanismo por el que las hormonas ejercían sus efectos carcinógenos, el modelo más importante era el propio estradiol-17b. Se había demostrado que esa sustancia, que contribuía a desencadenar el cáncer de mama, estimulaba el desarrollo de células malignas. Los últimos resultados de la investigación ponían de manifiesto que el estradiol-17b aumentaba la inestabilidad genómica en las células malignas, induciendo deleciones o adiciones de nucleótidos en el ADN. Existía informaciones que indicaban que algunos estrógenos naturales (principalmente el estradiol) inducían la transformación celular a través de la sobreexpresión y la síntesis de las oncoproteínas. Se habían publicado nuevos datos sobre el posible papel y el mecanismo de acción de la progesterona en la inducción del cáncer de mama y sobre los aspectos bioquímicos de la carcinogénesis pituitaria inducida por estrógenos, pero esos datos no demostraban que se alcanzara el proceso de inducción molecular.
6.99 Los nuevos datos obtenidos recientemente sobre los mecanismos de los efectos carcinógenos de las hormonas habían llevado a la conclusión de que las hormonas, o sus metabolitos, tenían un efecto directo en la iniciación tumoral a través de las lesiones que causaban en el ADN; en el caso de los tumores estrógeno-dependientes, parecía que los agentes responsables eran los catecolestrógenos y sus quinonas. Por otra parte, las hormonas favorecían el desarrollo de tumores en los tejidos que tenían receptores específicos. Las hormonas tenían un efecto carcinógeno y genotóxico complejo, mediado por la unión al receptor, la translocación al núcleo y la activación de los genes implicados. Los estrógenos, muy activos, se fijaban y concentraban muy intensamente en el núcleo. Puesto que su hidroxilación y oxidación inducía posibles efectos genotóxicos y carcinógenos, lógicamente, cuanto mayor era su actividad hormonal más alta podía ser su genotoxicidad y carcinogenicidad.
6.100 La conclusión del Dr. André era que las hormonas debían ser consideradas compuestos genotóxicos y, por lo tanto, carcinógenos, que no se podía definir un umbral y que no era factible establecer una IDA y, por ende, un LMR. Tal era la opinión que sustentaban, en general, los toxicólogos (Kuiper, Conferencia Científica de las CE de 1995). La Agencia para la Protección del Medio Ambiente de los Estados Unidos (EPA) había expresado el mismo juicio acerca del TCDD, una dioxina carcinogénica no genotóxica.
6.101 El Dr. Arnold respondió que no existían pruebas de que los residuos de cualquiera de las seis hormonas en cuestión tuvieran efectos carcinogénicos, si bien había que señalar que en el caso de las dos hormonas sintéticas las concentraciones de residuos no superaban los niveles establecidos por el Codex. Era imposible exponer de forma sucinta todos los datos conocidos que habían sido publicados en miles de trabajos a lo largo de los últimos decenios y, más concretamente, en los últimos 5-20 años.
6.102 Las hormonas esteroides influían principalmente en la expresión de la información genética al nivel de la transcripción, uniéndose a los factores de la transcripción y activándolos. Los factores de transcripción activados interactuaban con la región reguladora o promotora de los genes. En el caso de las hormonas esteroides y tiroideas, por ejemplo, los receptores hormonales eran los factores de transcripción. La secuencia completa del ADNc del receptor estrogénico humano se había clonado por primera vez en 1986 utilizando la línea celular MCF-7 del cáncer de mama. Entretanto, se habían clonado los genes genómicos correspondientes a los tres receptores (estrógenos (PR), progestágenos (PR) y andrógenos (AR)). El Dr. Arnold caracterizó de la siguiente forma las interacciones bioquímicas hormona-receptor: había una baja concentración de receptores y sus centros de unión se saturaban a concentraciones fisiológicas. Los centros de unión mostraban una especificidad y afinidad elevadas, y la unión era reversible. La unión específica a los receptores era un primer paso necesario en la secuencia de acontecimientos que desencadenaba el efecto hormonal, aunque no era la única reacción posible de las hormonas. Los efectos concluían con la disociación del complejo hormona-receptor.
6.103 La intervención de los receptores en la transducción de la señal hormonal se explicaba, pues, por el hecho de que además del dominio de reconocimiento para la hormona, poseían otro dominio funcional (de aproximadamente 70 aminoácidos) mediante el cual podían fijarse al ADN. Los genes regulados por hormonas esteroides tenían al menos dos elementos reguladores distintos, un elemento promotor "genérico" y uno o varios elementos de respuesta a la hormona (de hecho, no estaba claro cuántos elementos de respuesta a la hormona existían en los genes naturales). Se unía al complejo hormona-receptor con más fuerza que el ADN circundante. El receptor de la hormona podía regular también varios genes en la misma célula y genes distintos en diferentes células destinatarias. Los metabolitos y las hormonas sintéticas exógenas relacionadas podían actuar en otros elementos de la respuesta. Aunque aún se estaban investigando los mecanismos precisos a través de los cuales la interacción con el ADN promovía la transcripción, se había establecido con toda precisión el principio básico.
6.104 La carcinogénesis era un proceso que comprendía tres fases cuando menos: iniciación, promoción y progresión. Al parecer, la fase intermedia de promoción no entrañaba una alteración estructural del genoma de la célula, sino que se debía a la modificación de la expresión genética. Se había demostrado que tanto los estrógenos como los andrógenos eran promotores eficaces, no sólo en las células destinatarias, sino también en el hígado. A diferencia de la de iniciación, la fase de promoción era reversible, pues dependía de la administración continuada del agente promotor. Las características generales de la carcinogenicidad hormonal eran, además de la especificidad tisular, unos largos períodos de inducción y una exposición prolongada a niveles elevados que ocasionaba trastornos agudos de la homeostasis. La relación dosis-respuesta de los agentes promotores (así como la unión hormona-receptor) era de tipo sigmoidal, con un umbral observable y un efecto máximo.
6.105 El estudio de la carcinogénesis hormonal en animales de experimentación se había realizado principalmente en ratas, ratones y hámsteres. El modelo de carcinogénesis hormonal mediada por agentes estimulantes se había elaborado estudiando diversos tejidos de dichos animales. La cuestión objeto de debate no era si esos modelos seguían siendo válidos, sino más bien si podían existir o se debían considerar otros mecanismos genotóxicos para explicar plenamente el potencial carcinógeno de las hormonas. Un estudio reciente ("Molecular Mechanisms of Oestrogen Carcinogenesis", J.D. Yager y J.G. Liehr, Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1996, volumen 36, páginas 203-32) había confirmado que los efectos hormonales de los estrógenos eran un factor necesario, pero no suficiente, para inducir tumores. Sostenía que un metabolito del estradiol (16-hidroxiestrona) era capaz de fijarse al ADN in vitro, pero eso no se había podido confirmar in vivo (observaciones inéditas de uno de los autores). Además, postulaba que el catecolestrógeno formado por la hidroxilación en la posición 4 del anillo A de la molécula podía intervenir en la generación de formas de oxígeno reactivas mediante ciclación redox. Los catecolestrógenos también podían fijarse al ADN in vitro, pero este extremo no se había confirmado in vivo.
6.106 El Dr. Arnold manifestó también que a la luz de los conocimientos científicos se podía afirmar que existía un umbral por debajo del cual los residuos de las hormonas no tenían efectos desfavorables sobre la salud de los seres humanos. El nivel umbral variaba de unas personas a otras, y ese factor se debía tener en cuenta al establecer los límites de exposición para el conjunto de la población.
6.107 El Dr. Arnold señaló que la IDA derivaba de un "nivel sin efectos observados" (NOEL), aplicando factores apropiados de inocuidad. Aunque no se trataba de una dosis umbral -que no se conocía de forma precisa-, indirectamente estaba relacionada con ese concepto. Por consiguiente, el concepto de IDA definido por el JECFA no se podía aplicar para establecer un límite de exposición para los carcinógenos genotóxicos de acción directa, para los cuales no podía existir, al menos teóricamente, una dosis umbral. En principio, para regular los carcinógenos genotóxicos se podían establecer LMR. A este respecto, existían básicamente dos posibilidades: si los residuos eran carcinógenos genotóxicos, para determinar el LMR se podían utilizar distintos modelos (por ejemplo, la extrapolación de riesgos); el JECFA no había podido asignar una IDA para el carbadox, al considerarse que el fármaco de origen era un carcinógeno genotóxico. No obstante, en el caso objeto de la diferencia se podía demostrar que los residuos no eran carcinogénicos si se aplicaban los procedimientos aprobados de uso, por lo cual se podía establecer un LMR para regular un metabolito inocuo.
6.108 El Dr. Arnold observó que los LMR no guardaban una relación directa con los efectos sobre la salud y que su principal finalidad era facilitar un comercio internacional equitativo. Sólo la ingesta total de los residuos en cuestión en los alimentos, teniendo en cuenta todos los LMR que se hubieran fijado para la misma sustancia, así como todos los productos pertinentes y su consumo por la población, podía servir de base para establecer un límite a la exposición.
6.109 El Dr. Lucier respondió que existían pruebas convincentes de que las hormonas naturales, en particular el estradiol-17b y la testosterona, eran carcinogénicas a niveles fisiológicos. Por ejemplo, en los Estados Unidos, una de cada nueve mujeres sufría cáncer de mama en algún momento de su vida y había pruebas concluyentes de que para que se produjera ese efecto debían existir niveles fisiológicos de estradiol-17b. Las pruebas se habían obtenido en experimentos con animales y estudios en seres humanos y se sustentaban en un amplio conjunto de datos publicados y examinados por distintos científicos. En el caso de los estrógenos, la menarquia precoz y la menopausia tardía incrementaban los niveles de riesgo y la ovariectomía era un factor de protección. Asimismo, la terapia de sustitución estrogénica provocaba un aumento espectacular del cáncer de endometrio si no se compensaba con la administración de progesterona. En el caso del cáncer de mama, el consumo de carne de bovino con niveles elevados de estradiol-17b podía aumentar levemente el riesgo, a no ser que éste fuera ya máximo como consecuencia de los niveles fisiológicos de estrógeno. La cuestión del umbral carecía de trascendencia, pues se sabía que los niveles existentes ya eran carcinogénicos.
6.110 Sin embargo, el Dr. Lucier aseveró que no era sencillo evaluar el riesgo de efectos carcinogénicos al que estaban expuestas las personas que consumían carne de animales tratados con sustancias estimulantes del crecimiento. Por ejemplo, la progesterona podía brindar protección frente al cáncer de endometrio y, desde otra perspectiva, se sabía que la dieta era un determinante crítico en el riesgo de cáncer de mama y que la presencia de grasa en la dieta era un factor de riesgo. Por consiguiente, el consumo de carne podía determinar que, de hecho, el riesgo fuera menor, porque esa carne contenía menos grasa que la que procedía de animales no tratados. En conjunto, el consumo de carne de animales a los que se les había administrado estimulantes del crecimiento podía aminorar el riesgo de cáncer de mama y de próstata. Por otra parte, los estrógenos exógenos protegían frente a la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares.
6.111 El Dr. Lucier manifestó que la mera clasificación de los agentes en genotóxicos y no genotóxicos no tenía mucho valor para determinar si en la evaluación del riesgo era mejor adoptar el sistema de la IDA o un enfoque lineal. El análisis de 500 bioensayos de cáncer que había llevado a cabo el Programa Nacional de Toxicología (NTP) avalaba esa opinión.
6.112 El Dr. McLean respondió que no había pruebas de que los residuos tuvieran efectos carcinogénicos. En el caso de las dos hormonas sintéticas para las que existía un LMR, éste se basaba en un NOEL derivado de un punto final de evaluación en primates no humanos. Se disponía de información sobre el mecanismo por el cual las hormonas influían en la aparición de tumores en los animales y en los seres humanos, una esfera en la que se estaba desarrollando una intensa labor de investigación debido a la importancia de los tumores de varios órganos, como los de mama o de próstata. Las hormonas sintéticas y naturales ejercían sus efectos fijándose a los receptores de las células y causando una serie de procesos bioquímicos que influían en el metabolismo de los tejidos objetivo. Además, podían afectar a la proliferación y/o el recambio celular. Si la concentración de hormonas no alcanzaba el nivel necesario para desencadenar esos procesos, no se producían efectos desfavorables. No obstante, en el caso de las hormonas naturales utilizadas para estimular el crecimiento, los niveles hormonales habituales en el cuerpo humano eran ya varias veces superiores a los atribuibles a los residuos contenidos en los alimentos. La pequeña cantidad de esas sustancias presente en la carne no modificaba los procesos y, por tanto, no afectaba a la salud humana. De hecho, era muy difícil determinar exactamente la procedencia de la carga de hormonas, pero lo cierto era que los seres humanos estaban expuestos permanentemente a niveles hormonales muy elevados y que la incidencia de tumores relacionados con las hormonas, como el cáncer de próstata, no había aumentado mucho desde que se hiciera el estudio.
6.113 El Dr. Ritter señaló que se había podido disponer de los datos correspondientes a las tres hormonas naturales y a la trembolona y al zeranol y que habían sido examinados (véase la respuesta a la pregunta 5). Así pues, la cuestión del aumento de la formación de tumores ocasionado por las cinco hormonas había que situarla en el ámbito del análisis teórico más que en el de los riesgos concretos. Como ocurría con el estradiol, y en realidad con las otras hormonas objeto de examen, la inducción de tumores relacionada con una elevada exposición a esas sustancias era una manifestación propia de los tejidos que poseían niveles elevados de receptores hormonales específicos que normalmente respondían a la hormona en cuestión (JECFA, 1988). En general, se consideraba que esos efectos eran la expresión de una estimulación del receptor mediada por dosis elevadas, y no se consideraban importantes a la hora de evaluar los riesgos asociados a la exposición a residuos en los alimentos, cuyos niveles eran muchos más reducidos.
6.114 También existía un amplio consenso sobre el hecho de que los efectos tóxicos que podían manifestarse con unos niveles hormonales mucho más bajos que los necesarios para producir la estimulación de los receptores y los efectos tumorigénicos concomitantes eran un punto de partida más adecuado para evaluar los posibles efectos desfavorables que pudiera tener para los seres humanos la exposición a los residuos ingeridos en los alimentos. A pesar de ello, algunos autores (Liehr, 1996, inédito; Adlercreutz, inédito; Arnold, et al., 1996) habían formulado recientemente otras hipótesis sobre el metabolismo y el mecanismo de acción de las hormonas gonadales.
6.115 Siempre se había asumido que en el caso de las sustancias químicas que mostraban propiedades carcinogénicas en animales de laboratorio no podía existir una dosis umbral. Ese punto de vista se debía en buena medida a que los primeros estudios se habían centrado en carcinógenos muy potentes que manifestaban sus efectos mediante unión covalente directa al ADN; a ese tipo de agentes se les denominaba también genotóxicos. Las hipótesis subsiguientes sostenían que incluso una sola molécula de una sustancia podía causar un efecto heredable en la estructura del ADN, que en última instancia provocara la formación de un tumor. Se reconocía que la probabilidad de que se cumpliera esa hipótesis era muy pequeña y que en cualquier caso muchos carcinógenos actuaban a través de un mecanismo no genotóxico y, por lo tanto, no afectaban a macromoléculas celulares como el ADN. Ese aspecto concreto se había elaborado extensamente en el caso de la trembolona, que había sido objeto de intensos estudios que descartaban la posibilidad de un enlace covalente de la hormona (JECFA, 1988). Ahora se consideraba que era posible determinar concentraciones sin efectos observados (NOEL) para muchas sustancias químicas que en condiciones experimentales podrían mostrar indicios de carcinogenicidad. Cuando se tenía la seguridad de que el efecto no era genotóxico se podía derivar un NOEL, establecer una IDA y proponer un LMR. Las sustancias químicas que producían carcinogenicidad a través de un claro mecanismo genotóxico debían ser reguladas asumiendo que no se podía determinar una dosis umbral ni, por tanto, proponer un NOEL, una IDA y un LMR. En el caso de los carcinógenos no genotóxicos, la creencia de que esas sustancias químicas debían ser tratadas o reguladas de forma distinta que aquellas que producían otros efectos desfavorables a través de vías no genotóxicas tenía escaso fundamento científico.
6.116 El Dr. Ritter concluyó que a la luz de los exámenes efectuados anteriormente por el JECFA y por otros organismos, de otros estudios mucho más recientes, incluso los publicados a raíz de la Conferencia Europea sobre Estimulantes del Crecimiento a finales de 1995 y principios de 1996 y de las comunicaciones presentadas por el Dr. Liehr, el Dr. Metzler y otros, no existían pruebas irrefutables de que esos compuestos debían ser objeto de una revaluación inmediata. Los últimos trabajos del Dr. Liehr y los estudios a los que hacían referencia otros autores recientemente indicaban que en determinadas circunstancias se podía demostrar que un gran número de esos compuestos producían efectos desfavorables. Sin embargo, los científicos tenían que considerar todas las pruebas existentes y con arreglo a esas pruebas, y sin dejar de reconocer la información presentada por el Dr. Liehr y por otros científicos, así como la información tradicional, parecía que las evaluaciones realizadas por el JECFA en 1988 continuaban garantizando un grado razonable de inocuidad a los consumidores de esos productos. El Dr. Ritter subrayó que esa opinión que él sustentaba era también la conclusión consensuada de la Conferencia Científica de las CE de 1995.
Pregunta 9
�Hay alguna prueba científica de efectos particulares para la salud humana en países donde se permite el consumo de carne producida con el uso de algunas de las seis hormonas objeto de controversia para estimular el crecimiento en comparación con los efectos sobre la salud en países donde el uso de dichas hormonas está prohibido?
6.117 El Dr. André señaló que no se tenían pruebas científicas de problemas particulares para la salud. Sólo se podrían obtener datos informativos mediante estudios epidemiológicos serios a largo plazo (véase también la respuesta a la pregunta 5). Además, podría ser difícil de identificar la razón causal, es decir, si se comparasen los trastornos de la salud humana entre la población de los Estados Unidos y de la Comunidad Europea, eran tantas las diferencias de estilo de vida entre los dos continentes, que la probabilidad de demostrar la responsabilidad de un factor causal (como las hormonas) sería muy baja. Sin embargo, se había demostrado una correlación entre la incidencia del cáncer de mama y los niveles de estrógenos en sangre en las poblaciones de América del Norte y el Japón. Otros indicadores de efectos particulares para la salud humana podrían ser el cáncer de próstata, la fecundidad humana o la proporción de los sexos.
6.118 El Dr. Arnold respondió que no existían tales pruebas. Probablemente no se podrían hacer esas comparaciones, debido a que otros factores, como las diferencias genéticas de las poblaciones, las diferencias en el estilo de vida, los distintos usos terapéuticos de algunas de las sustancias y muchos otros, tendrían una influencia mucho mayor en la incidencia de posibles problemas para la salud.
6.119 El Dr. Lucier declaró que no creía que las pautas geográficas de las enfermedades humanas ofrecieran un criterio para determinar si los residuos de los agentes estimulantes del crecimiento en la carne aumentaban el riesgo de tales enfermedades.
6.120 El Dr. McLean observó que no conocía prueba alguna de diferencias entre la salud humana en los países donde se utilizaban hormonas estimulantes del crecimiento y en los que no se utilizaban. La esperanza de vida en los países donde se utilizaban estos productos había aumentado progresivamente durante varios años. Sin embargo, la incidencia notificada de cáncer había aumentado debido a que la población era más vieja, la capacidad de diagnóstico había mejorado y la mejora de la situación nutricional aumentaba la tasa de cáncer.
6.121 El Dr. Ritter indicó que no tenía conocimiento de ningún dato u otra prueba de efectos desfavorables para la salud humana en países donde se producía carne con la ayuda de las hormonas en cuestión en comparación con los países donde no se utilizaban.
Pregunta 10
�Cuáles son los posibles efectos desfavorables para la salud humana de los residuos en los alimentos en general, y en la carne en particular, de los plaguicidas administrados conforme a las buenas prácticas agrícolas en comparación con los posibles efectos desfavorables de los residuos de las seis hormonas en cuestión, cuando la carne procede de animales tratados con dichas hormonas estimulantes del crecimiento de conformidad con las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias?
6.122 El Dr. André observó que esos parámetros no se habían formulado con objeto de comparar el riesgo potencial de los compuestos para la salud. Cada sustancia con efectos desfavorables potenciales para la salud humana se sometía a evaluaciones individuales, a fin de determinar la IDA y los LMR específicos (en los alimentos con posibles problemas). Con respecto a los plaguicidas, el Dr. André señaló que algunos podían facilitar la aparición de efectos desfavorables de los estrógenos para la salud humana.
6.123 El Dr. Arnold respondió que los plaguicidas tenían propiedades biocidas y que, por otra parte, con frecuencia eran productos químicos muy potentes. Determinados grupos de plaguicidas se utilizaban también como medicamentos veterinarios, por ejemplo como ectoparasiticidas. Esas sustancias tenían muchas probabilidades de dañar la salud humana si no se utilizaban de acuerdo con las buenas prácticas agrícolas. Los LMR establecidos en la Unión Europea y en todas partes proporcionaban suficiente protección al consumidor. Parecía que el margen de inocuidad aplicado en el establecimiento de los LMR del Codex para residuos de medicamentos veterinarios podría ser algo más elevado si se comparase la cesta de alimentos utilizada con la ingesta diaria máxima teórica (IDMT). El JECFA/JMPR y el CRVDF/CCPR habían comenzado la armonización de los LMR para sustancias que se utilizaban tanto en la agricultura como en la producción animal.
6.124 El Dr. Lucier contestó que los instrumentos de evaluación del riesgo no eran suficientemente precisos para determinar si los residuos de plaguicidas o de agentes antimicrobianos representaban un riesgo mayor que los residuos de los agentes estimulantes del crecimiento. En todos los casos, el riesgo se situaba entre cero y un valor pequeño.
6.125 El Dr. McLean observó que se disponía de muy pocos casos documentados sobre los efectos desfavorables debidos a residuos de plaguicidas en los alimentos, cuando se administraban de conformidad con las "buenas prácticas". No parecía haber ningún caso demostrado vinculado al uso de estimulantes del crecimiento. El empleo de la palabra "potencial" implicaba casos hipotéticos. Habida cuenta de que las hormonas tenían efectos sobre las características sexuales y los procesos metabólicos, éstos potencialmente cambiarían, y las variaciones se podrían percibir o detectar.
6.126 El Dr. Ritter señaló que no era necesario fijar LMR para las hormonas naturales cuando se utilizaban de conformidad con las buenas prácticas veterinarias y/o agrícolas (véase la respuesta a la pregunta 5). En el caso de las hormonas sintéticas, el tipo de estudios utilizados para determinar su inocuidad y el criterio metodológico seguido para fijar los LMR, incluida la determinación del NOEL, el cálculo de la IDA, el establecimiento de un período de suspensión y la propuesta de los LMR, era prácticamente idéntico para los residuos de plaguicidas y de hormonas. En consecuencia, no cabía esperar que los efectos desfavorables potenciales para la salud humana fueran menores o mayores en el caso de los residuos de hormonas que en el de los residuos de plaguicidas.
