Pregunta 11
�En qué se diferencian los posibles efectos desfavorables para la salud humana de los residuos de carbadox (utilizado en la producción porcina) de los derivados de residuos procedentes de las seis hormonas en cuestión cuando se utilizan para estimular el crecimiento de conformidad con las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias? Pregunta 30: En relación con las preguntas 11 y 26, �considera que los posibles efectos desfavorables para la salud humana y/o animal de los residuos de carbadox, monensina, olaquindox, avoparcina, bencilpenicilina, carazolol, ivermectina y compuestos organofosforados son comparables con tales efectos de los residuos de las seis hormonas en cuestión cuando se utilizan para estimular el crecimiento de conformidad con las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias? �Es carcinógeno alguno de los productos mencionados? Si alguno de estos productos o una combinación de ellos se administra a un animal, �habría siempre un residuo del mismo en la carne de ese animal, aunque fuese tan pequeño que no se pudiera detectar?
6.127 El Dr. André indicó que estaba demostrado que el carbadox era un compuesto genotóxico y que, en consecuencia, el JECFA no había propuesto ningún valor de IDA (véase también la respuesta a la pregunta 10). Se sabía que el olaquindox era carcinógeno. El Dr. André no estaba familiarizado con los otros.
6.128 El Dr. Arnold señaló que, siempre que se cumpliesen las "buenas prácticas", no había diferencias importantes. Si no se respetase el prolongado período de suspensión, en el caso del carbadox probablemente podría encontrarse en la carne de los animales tratados residuos potencialmente genotóxicos del medicamento originario y otros metabolitos carcinógenos. En el caso de las hormonas, sólo el consumo frecuente de puntos de inyección o implantes podría potencialmente tener efectos para la salud humana.
6.129 El olaquindox había tenido efectos genotóxicos en varias pruebas. Sin embargo, cuando se aplicaban las "buenas prácticas" el medicamento originario se metabolizaba en gran medida y no estaba presente como residuo. La ivermectina era un antiparasitario enormemente activo, aunque se podía utilizar con seguridad en el ser humano para el tratamiento, por ejemplo, de la oncocercosis a dosis mucho más elevadas que los niveles de los residuos. El carazolol era un producto perjudicial para las personas con bronquitis crónica, que constituían una proporción importante de la población general. Además, el carazolol se administraba a los animales sometidos a tratamiento mediante inyección. La bencilpenicilina era absolutamente inocua para la población general, pero podía provocar reacciones alérgicas en algunas personas sensibilizadas, incluso al nivel de los LMR. La avoparcina no estaba registrada como aditivo alimentario en el continente americano; recientemente se había retirado del uso en la Unión Europea. La rigurosa observancia de las "buenas prácticas" identificadas era un requisito esencial para el uso de algunos de estos productos. Casi todos ellos dejaban residuos detectables en la carne de los animales tratados en condiciones de "buenas prácticas en el uso de los medicamentos veterinarios". En la exposición oral el Dr. Arnold añadió que en el mercado existían alternativas para el carbadox, principalmente la oxitetraciclina.
6.130 El Dr. Lucier indicó que era difícil comparar con precisión el riesgo derivado de los residuos de carbadox con los debidos a los residuos de los productos estimulantes del crecimiento (véase también la respuesta a la pregunta 10). Sin embargo, expresó preocupación con respecto a los residuos de carbadox e indicó que el riesgo debido a estos residuos probablemente era superior al relacionado con el uso de los estimulantes del crecimiento.
6.131 El Dr. McLean respondió que en la carne no estaba permitida la presencia de carbadox ni de su metabolito desoxicarbadox, porque este último era carcinógeno. En el caso del carbadox, se establecía un período de retención para alcanzar unas condiciones en las que no hubiera residuos detectables en los alimentos. Las tres hormonas naturales se encontraban normalmente en el ser humano y los animales. Había datos abundantes que respaldaban el uso de la trembolona y el zeranol, con efectos finales toxicológicos en relación con sus efectos hormonales. Para ambos productos se permitían unas concentraciones limitadas de residuos. De esta manera, cualquier riesgo de efectos desfavorables se podía controlar a través de los LMR, garantizando así la seguridad del consumidor.
6.132 El Dr. McLean observó además que el olaquindox estaba considerado un producto genotóxico y que no se disponía de estudios de toxicidad sobre sus metabolitos, por lo que el JECFA no podía determinar la IDA ni los LMR. La bencilpenicilina se utilizaba mucho como agente antimicrobiano en animales y en el ser humano. Su potencial alergénico era el efecto tóxico más importante y se recomendaba que la ingesta total se mantuviese por debajo de 30 mg/día para las personas. Por otra parte, no mostraba potencial carcinógeno. Si bien el carazolol no tenía un potencial genotóxico o carcinógeno manifiesto, era un bloqueante ß-adrenérgico potente. Se habían establecido LMR para los tejidos de cerdo. Sin embargo, si el carazolol se utilizaba en los cerdos para impedir el estrés durante el transporte hacia el matadero, existía el temor de que los residuos en el punto de inyección dieran lugar a que el consumidor recibiera una dosis farmacológicamente activa del medicamento. La base de datos sobre la toxicidad y los residuos de la ivermectina y compuestos conexos era amplia y el medicamento también se administraba a los seres humanos. El producto no presentaba potencial genotóxico o carcinógeno y se había establecido un valor para la IDA y los LMR.
6.133 El Dr. McLean describió los compuestos organofosforados como neurotoxinas de gran potencia, cuyos efectos no deseados estaban relacionados en su mayor parte con la exposición directa de los operadores y otras personas. Había un nuevo síndrome debido al organofostato, que inducía polineuropatía retardada, preocupante en caso de exposición aguda.336 Estos compuestos se habían relacionado con la carcinogenicidad y se disponía de informes sobre intoxicación aguda asociada al consumo de alimentos tratados. Podrían quedar niveles muy bajos de los productos originales y/o sus metabolitos, aunque no pudieran detectarse mediante técnicas analíticas sensibles. El Dr. McLean no formuló observación alguna sobre la monensina ni la avoparcina, debido al número limitado de datos de registro disponibles que eran de dominio público.
6.134 El Dr. Ritter observó que el JECFA había examinado el carbadox en 1990. Entonces había analizado los datos de estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad y reproducción a corto y largo plazo realizados con carbadox y los datos de mutagenicidad y de estudios a largo plazo de sus metabolitos. El JECFA señalaba que los resultados de varios estudios de alimentación a largo plazo con ratas ponían de manifiesto un aumento relacionado con la dosis de tumores tanto benignos como malignos para concentraciones superiores a 1,0 mg/kg de peso corporal/día. Se habían observado también resultados positivos en 14 de los 15 estudios de mutagenicidad notificados. El JECFA había concluido que el carbadox parecía ser genotóxico y carcinógeno. Los resultados de otros estudios realizados con el ácido quinoxalin-a-carboxílico, metabolito importante del carbadox, indicaban que no tenía efectos sobre la incidencia de tumores, incluso a dosis de 100 mg/kg de peso corporal/día. En vista del carácter carcinógeno y genotóxico del carbadox y el desoxicarbadox, metabolito del primero, el JECFA no había podido establecer una IDA. Sin embargo, había recomendado unos LMR de 0,03 mg/kg en el hígado y 0,005 mg/kg en el músculo de cerdos, basándose en el ácido quinoxalin-a-carboxílico y expresados como dicho ácido.
6.135 El establecimiento de una IDA y la recomendación de un LMR ponía de manifiesto la confianza científica en que los niveles de residuos expresados carecían de riesgo para la salud de las personas expuestas a residuos en los alimentos durante toda la vida. Por consiguiente, ni el carbadox ni las hormonas estimulantes del crecimiento tenían efectos desfavorables potenciales para la salud humana como resultado de la exposición a residuos en los alimentos en las concentraciones especificadas por el JECFA para los LMR o inferiores. Sin embargo, merecía la pena destacar que el carbadox y por lo menos uno de sus metabolitos eran carcinógenos y mutagénicos, mientras que las hormonas no estaban consideradas carcinógenas o mutagénicas a dosis biológicamente importantes. Además, la vigilancia fidedigna de los residuos y la estimación del riesgo de los residuos de carbadox eran algo complicadas por la presencia de residuos enlazados, mientras que los residuos de las hormonas entraban dentro de la gama fisiológica normal o se podían medir de manera fácil y segura.
Pregunta 12
�Hay en la leche o los productos lácteos residuos de las seis hormonas en cuestión? En caso afirmativo, �cuáles son sus niveles en comparación con los que se encuentran en la carne de los animales a los que no se han administrado hormonas? �Cuáles son los niveles de residuos en la leche en comparación con los presentes en la carne de los animales tratados con estas hormonas con objeto de estimular su crecimiento? �Y con fines terapéuticos o zootécnicos?
6.136 El Dr. André respondió que en general se encontraban en la leche residuos de hormonas. Sin embargo, la comparación con los niveles en la carne no era pertinente. Además, se suponía que no se utilizaban hormonas con fines de crecimiento en vacas lactantes, sino sólo en las destinadas al sacrificio. Con fines terapéuticos o zootécnicos específicos, sólo se permitía el tratamiento con hormonas de animales individuales. En ese caso, la leche no se destinaba al consumo humano, como en el caso de otros muchos medicamentos.
6.137 El Dr. Arnold observó que, tras la inyección de productos aprobados (moléculas idénticas a las naturales) que se podían administrar en la Unión Europea a vacas lactantes, se encontrarían residuos en la leche. En función del producto, antes del retorno a los valores fisiológicos podrían requerirse varios ordeños. Los residuos detectados en la leche podían ser superiores, iguales o inferiores, en función de los tejidos que se comparasen y de otros factores (dosis, vía, edad, sexo, tiempo de suspensión, etc.).
6.138 El Dr. Lucier indicó que si existían residuos de las hormonas en cuestión en el cuerpo humano también los habría en la leche humana.
6.139 El Dr. McLean respondió que las hormonas eran liposolubles y que por consiguiente se incorporaban a la fracción grasa de la leche. Los metabolitos más polares pasarían también a la leche, pero había que subrayar que las hormonas no se deberían utilizar con fines de crecimiento en animales lactantes. Cuando las distintas hormonas se utilizaban con fines terapéuticos o zootécnicos, las dosis eran mucho más elevadas, por lo que los niveles en los tejidos eran más altos. Era de suponer que los niveles en la leche serían también superiores.
6.140 El Dr. Ritter observó que en general las hormonas estimulantes del crecimiento sólo se permitían en vacunos adultos y terneros de carne, y no en las vacas lecheras lactantes. Foxcroft y Hess (1986) señalaban que, por lo menos en el caso de las hormonas naturales, la concentración de residuos de los compuestos administrados o de sus metabolitos en los productos animales era insignificante en comparación con los niveles de los mismos esteroides a los cuales estaba normalmente expuesto el ser humano. Esto podía ocurrir: i) o bien como consecuencia de la tasa de producción endógena de esteroides sexuales en los seres humanos, ii) o bien debido a los esteroides presentes en la carne y/o los productos lácteos procedentes de animales no tratados.
Pregunta 13
�Qué factores o procedimientos deberán tener en cuenta los científicos para evaluar adecuadamente los posibles efectos desfavorables para la salud humana derivados del uso de las hormonas en cuestión?
6.141 El Dr. André respondió que la evaluación adecuada de los efectos desfavorables potenciales para la salud humana derivados del uso de las hormonas objeto de controversia "debería ser más rigurosa que la de los medicamentos veterinarios corrientes, debido a la duración de su uso y a las limitadísimas ventajas para la salud, en caso de haberlas, de las especies destinatarias".337 Los científicos deberían tener en cuenta todos los datos disponibles en ese momento a la hora de examinar los efectos desfavorables de cada producto (véase la respuesta a la pregunta 8), sus metabolitos y sus mecanismos de acción, incluida su actuación a nivel de exposición. Se deberían comparar las características de los metabolitos específicos de una especie, utilizando (en la medida de lo posible) una combinación de experimentos in vivo e in vitro. Los estudios deberían incluir ensayos de alimentación a largo plazo para examinar la exposición a lo largo de toda la vida. Todos los estudios se tendrían que realizar con combinaciones de las hormonas objeto de controversia antes de su registro, a fin de obtener datos de valor. Había que ensayar los efectos del tratamiento sobre la cinética de otros medicamentos corrientes. Se debían comenzar estudios epidemiológicos en el ser humano con respecto a la incidencia de cáncer y de otras enfermedades relacionadas con las hormonas.
6.142 El Dr. Arnold señaló que se deberían estudiar los factores siguientes: datos farmacocinéticos, incluido el metabolismo en animales de prueba y animales destinatarios, y a ser posible en el ser humano; datos (preferiblemente cuantitativos) de estudios toxicológicos bien concebidos en especies animales adecuadas, con información sobre la genotoxicidad/carcinogenicidad y niveles sin efectos hormonales; estudios de inocuidad en animales destinatarios; ensayos de eficacia; estudios epidemiológicos y otras observaciones pertinentes en el ser humano; estudios de la cinética de los residuos; presencia natural y exposición humana teniendo en cuenta todas las fuentes, incluida la producción endógena de la misma sustancia o de otra con un mecanismo de acción semejante; experiencia del historial del uso en la medicina humana y veterinaria (si procedía); y condiciones de uso conocidas o propuestas. La autorización de la comercialización se debería dar sólo a productos rigurosamente formulados (no a los principios activos). Las condiciones de uso se deberían fijar de manera obligatoria en el proceso de aprobación.
6.143 El Dr. Lucier respondió que había varios factores que se debían estudiar o evaluar sistemáticamente cuando no se dispusiera de la información necesaria para la evaluación del riesgo debido a las hormonas en cuestión. Eran especialmente preocupantes los riesgos potenciales de cáncer y otros efectos (reproducción, desarrollo, enfermedades cardiovasculares, etc.). Se debería tener en cuenta además la información acerca de sus efectos en grupos de población sensibles. La sensibilidad podía deberse a una predisposición genética (presencia o ausencia de genes de susceptibilidad al cáncer), la edad (fetos, niños o ancianos), el sexo, una situación patológica presente, la nutrición y la exposición simultánea a otros productos químicos. Esos factores se debían tener en cuenta, si bien no era probable que se pudiera obtener toda esta información para cada uno de los compuestos.
6.144 El Dr. McLean observó que los protocolos de prueba utilizados en países como los Estados Unidos, el Canadá, el Reino Unido, Australia y por el JECFA eran adecuados para evaluar los efectos del uso de las hormonas sobre la salud humana. Además, había que formular programas de vigilancia de los residuos para garantizar que la concentración de los presentes en la carne fuera inferior a cualquier LMR que se hubiese establecido.
6.145 El Dr. Ritter señaló que los científicos tenían en cuenta un amplio conjunto de efectos finales toxicológicos y procedimientos de evaluación del riesgo a la hora de estimar los posibles efectos desfavorables para la salud humana de los residuos de todos los productos químicos, con inclusión de las hormonas anabólicas, otros medicamentos veterinarios y los plaguicidas. Los factores y los procedimientos adecuados para la evaluación de los posibles efectos desfavorables en la salud humana comprendían estudios de toxicidad en los que se fijaban los puntos siguientes: qué órganos o sistemas eran los más vulnerables a los efectos tóxicos y en qué condiciones de exposición; características de cualquier daño y/o enfermedad producido y relación dosis-respuesta; tiempo transcurrido hasta su aparición y cualquier progresión del efecto desfavorable; mecanismos responsables de dicho efecto desfavorable; importancia del efecto desfavorable observado en animales de experimentación para el ser humano; posibles repercusiones de los mecanismos biológicos que provocaban el efecto desfavorable, pero que, gracias a la dosis utilizada, no eran pertinentes para la evaluación de los efectos biológicos en el ser humano (esto era particularmente importante para las hormonas en cuestión, que sólo estaban relacionadas con efectos desfavorables a dosis que no se consideraba que tuvieran importancia para la evaluación de los efectos en la salud humana de los residuos en los alimentos); si era apropiado estudiar los efectos desfavorables observados en función de un mecanismo de umbral o si más bien era más probable un mecanismo genotóxico y por consiguiente un mecanismo de umbral sería un modelo de riesgo inadecuado.
6.146 El Dr. Ritter observó además que también podría ser pertinente establecer si la naturaleza del residuo se podía distinguir de los niveles endógenos normales, aspecto particularmente importante para el uso de las hormonas gonadales naturales, que normalmente producían concentraciones de residuos del orden de los que tenían los animales no tratados; si existían métodos apropiados y fidedignos para la estimación y la vigilancia de los residuos de las hormonas tras su uso como estimulantes del crecimiento; y el conocimiento de la incertidumbre inherente al modelo de evaluación del peligro y el riesgo.
Pregunta 14
�Cuáles son los posibles peligros, si los hay, para la salud humana o animal del uso de grandes cantidades o dosis superiores a las recomendadas de cualquiera de las seis hormonas objeto de controversia? �Y de la administración de dichas hormonas siguiendo pautas contrarias a las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias? �Existe algún incentivo o desincentivo para que los agricultores utilicen cantidades superiores a las especificadas en la etiqueta de los fabricantes o para que administren dichas hormonas siguiendo pautas contrarias a las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias? �Tienen ustedes conocimiento de alguna prueba de dicho uso por parte de los agricultores?
6.147 El Dr. André indicó que una dosificación más elevada, una vía de administración distinta de la recomendada (otra localización para los implantes, soluciones inyectables de hormonas, etc.), períodos de suspensión más cortos, etc., en pocas palabras, cualquier incumplimiento de las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias, podría inducir niveles más elevados de residuos o cambios en las características de los metabolitos. Probablemente, la primera consecuencia sería una modificación del comportamiento y/o la salud del animal. Era razonable pensar que un contenido más alto de residuos en la carne aumentaría el riesgo para la salud humana.
6.148 El efecto anabólico de las hormonas en cuestión era proporcional a la dosificación, con un efecto máximo. Los agricultores trataban de obtener mayores efectos mediante la administración de más implantes de los recomendados, aunque no estaba demostrado que con una dosis doble, incluso de administración única, se obtuviera una respuesta mejor. En algunos casos, la administración parenteral (por ejemplo, una inyección intramuscular) producía un efecto más rápido que los implantes, y mediante este sistema los agricultores trataban de obtener resultados más rápidos. Los desincentivos para que los agricultores no administrasen cantidades más grandes serían una disminución de la relación beneficios-costos, pero normalmente los implantes eran económicos. En países donde se utilizaban como estimulantes del crecimiento, la imposición de sanciones por la detección de concentraciones más elevadas de residuos en los productos cárnicos en comparación con los LMR podían tener asimismo efectos disuasorios sobre los agricultores. Cuando se habían permitido en Francia cinco de las seis hormonas objeto de controversia, la experiencia había sido que los agricultores trataban de administrar una segunda dosis más tarde. No respetaban el período de suspensión e inyectaban otra dosis a la mitad del período teórico establecido. Sin duda, veían ventajas en ello, porque el efecto era más prolongado en ese momento. El Dr. André informó también de que durante los cuatro o cinco años que había durado el permiso para administrar esas hormonas como estimulantes del crecimiento en Francia, había proseguido el uso indebido de otras hormonas y había existido un mercado negro.
6.149 El Dr. Arnold observó que existían unos márgenes de seguridad considerables en los LMR establecidos para los residuos sintéticos. Siempre que se observasen las "buenas prácticas", la ingesta diaria máxima teórica de residuos calculada ascendería más o menos al 5 por ciento de la IDA para el zeranol y el acetato de trembolona. Se había puesto de manifiesto que la implantación de una dosis de zeranol alrededor de cinco veces superior a la recomendada prácticamente no tendría efecto sobre la concentración máxima de residuos en el músculo y en el hígado de novillos sacrificados sólo cinco días después de la implantación. Cuando se administraba por vía intravenosa a novillos una dosis total más de 100 veces superior a la recomendada, dividida en seis dosis a lo largo de tres días, y se sacrificaban los animales tres días después de la última dosis, el consumo de carne de esos animales tampoco habría producido una ingesta de residuos de zeranol por encima de los valores de la IDA.338 Los estudios disponibles en las reuniones 32� y 34� del JECFA ponían de manifiesto que los residuos de trembolona eran máximos si se hacía la implantación a las novillas poco antes del sacrificio (15 días). Con respecto a la ingesta máxima teórica calculada, no había diferencia por el hecho de que el implante fuera el primero o el segundo que recibía el animal. A partir de estos datos, parecía poco probable que incluso el uso frecuente de dosis más altas o dosis repetidas, o el sacrificio de los animales antes del tiempo recomendado tras la implantación pudiera dar lugar a que el consumidor ingiriera una concentración de residuos superior a la IDA. Para las tres hormonas idénticas a las naturales, los márgenes de inocuidad (ingesta teórica de residuos en comparación con las tasas de producción endógena de los sectores más sensibles de la población) eran mucho más elevados que para las sintéticas.
6.150 El Dr. Arnold no tenía información con respecto al acetato de melengestrol, ni tampoco con respecto a los incentivos o desincentivos para que los agricultores utilizasen combinaciones o "cócteles" ilegales de esas hormonas. Si bien esos gránulos y otros dispositivos se habían formulado para obtener unos resultados máximos cuando se respetaba la dosis, esto no impedía necesariamente que algunos agricultores utilizasen más implantes. Ahora bien, esto no daba lugar necesariamente a unos niveles de residuos mayores en la canal. Por otra parte, estaba claro que si se inyectaba directamente una cantidad doble, todas las concentraciones en el plasma y los tejidos aumentaban, no necesariamente de manera lineal, pero sí significativa. Ésta era la diferencia entre el dispositivo de liberación lenta (como un implante en la oreja) y la inyección directa. Por otra parte, la liberación a largo plazo de dosis altas podría influir en las pautas de secreción de hormonas en el cuerpo del animal, y para eso se utilizaban dichos compuestos.
6.151 El Dr. Lucier señaló que cualquier aumento en la magnitud de la exposición probablemente incrementaría la posibilidad de riesgo, pero que no se consideraba calificado para responder al resto de la pregunta.
6.152 El Dr. McLean respondió que las hormonas en cuestión, con la excepción del acetato de melengestrol, no se absorbían bien cuando se las administraba por vía oral. Las dosis desorbitadas podían tener efectos sobre los consumidores de carne, pero dichos efectos probablemente serían leves y pasajeros y podrían pasar inadvertidos. La dosis prescrita en las "buenas prácticas" era suficiente para producir una respuesta comercialmente satisfactoria, y superar esta dosis no conllevaba ventajas. La dosis propuesta por el patrocinador permitía obtener la respuesta óptima y, por consiguiente, dentro de unos límites, no era necesario o ventajoso administrar una dosis superior a la recomendada. Los organismos de reglamentación examinaban también los efectos de la sobredosis durante el proceso de registro. La mayor parte de dichos organismos, incluido el JECFA, exigían que en los datos para el establecimiento de los residuos se tuviera en cuenta la proporción de la dosis en exceso sobre la normalmente utilizada (en general el doble como mínimo, y a veces más), de manera que se pudiera observar el efecto de la sobredosis o las variaciones de la ingesta. En países donde se permitía el uso de estos productos, se organizaban campañas formativas bien ideadas para los agricultores sobre el uso correcto y las razones por las cuales no se debían superar las dosis prescritas, así como las sanciones previstas en caso de infracción. Los resultados de los estudios de los residuos ponían de manifiesto que, en general, no se excedían los LMR. En Australia, se habían analizado la trembolona y el zeranol en estudios de residuos que tenían por objeto de manera muy específica la detección de infracciones, y en ningún intento o finalidad se habían producido casos de infracción. Incluso si se hacía un uso indebido, y esto era difícil de demostrar, los residuos tampoco excedían el LMR. Una situación semejante se daba con las hormonas naturales, porque no era posible determinar si se había producido alguna infracción o no, debido a que las concentraciones detectadas en la canal quedaban dentro de los valores normales.
6.153 El Dr. McLean observó, sin embargo, que en los países donde no se controlaba el uso ni existían campañas de formación del agricultor y en los que era difícil imponer una sanción, el LMR se superaba de manera considerable. Uno de los factores importantes de la legalización de estos productos era la realización de una campaña de formación y la puesta en marcha de procedimientos de vigilancia para asegurar que no se superase el LMR. Lo que era importante con el límite máximo de residuos era comprender que se trataba de un límite jurídico y no un límite para la salud. En otras palabras, la superación del LMR no representaba un peligro para la salud, sino más bien era un límite por encima del cual las autoridades tomarían medidas. Sin embargo, la superación del LMR no se consideraba una buena práctica.
6.154 El Dr. Ritter señaló que era muy difícil, si no imposible, estimar los peligros potenciales que podrían estar relacionados con una administración de hormonas contraria a las buenas prácticas, puesto que la magnitud del posible peligro estaría relacionada con la naturaleza, el grado, la frecuencia y la magnitud de la administración incorrecta. Se había indicado que en el caso de las hormonas anabólicas, y utilizando implantes disponibles comercialmente, la implantación repetida influía sólo ligeramente en el perfil de los residuos.339 Igualmente, la dosis completa y media dosis producían en los tejidos comestibles concentraciones de hormonas semejantes, que en el caso de las hormonas endógenas quedaban dentro de los valores fisiológicos. Por otra parte, el uso ilegal e inadecuado de estradiol podría producir niveles de residuos 300 veces superiores a los límites de tolerancia establecidos, y a pesar de todo era prácticamente imposible detectar cualquier peligro para las personas que consumieran carne de animales tratados con zeranol.340 De la misma manera, cuando se implantaba en terneros castrados zeranol de acuerdo con los procedimientos recomendados, el margen de seguridad para el consumo de productos comestibles era superior a 25.000 y 150.000 para el hígado y el músculo, respectivamente. Si bien este trabajo no abordaba específicamente la cuestión del abuso potencial, los grandes márgenes de seguridad postulados por los autores parecían indicar que, incluso en circunstancias limitadas de abuso, no era probable que se expusiera a los consumidores a riesgos inaceptables.341 En países donde el uso de estas hormonas, las seis hormonas en particular, había estado permitido durante un período prolongado de tiempo, sobre todo en el Canadá y los Estados Unidos, los programas de vigilancia y observancia que se habían aplicado durante muchos años demostraban de manera contundente que los niveles de residuos quedaban totalmente dentro de los límites recomendados y casi nunca se había informado de residuos que llevaran a infracción, es decir, residuos indicativos de algún abuso. Parecía que, al menos en las jurisdicciones donde el uso estaba permitido, prácticamente nunca se habían dado casos de abuso. En dichos países había un pequeño número de casos aislados de residuos motivo de infracción.
Pregunta 15
�Cuáles son las consecuencias en cuanto a posibles peligros para la salud humana y animal del uso de combinaciones comercializadas legalmente, si las hubiera, o de "cócteles" ilegales de las seis hormonas objeto de controversia para estimular el crecimiento de los animales? �Se han sometido las combinaciones comercializadas legalmente al mismo régimen de pruebas que sus componentes individuales? �Existe algún incentivo o desincentivo para que los agricultores utilicen combinaciones o "cócteles" ilegales de esas hormonas?
6.155 El Dr. André respondió que no se conocían consecuencias específicas derivadas del uso de combinaciones comercializadas legalmente. Si existían peligros potenciales podrían deberse a los efectos sinérgicos o aditivos de los residuos. Esta respuesta era válida asimismo para los "cócteles" ilegales de las seis hormonas en los que podían estar presentes más de dos componentes. Sin embargo, había otro peligro potencial importante del uso sistemático de estas combinaciones: su utilización podía producir modificaciones de los parámetros cinéticos de otros medicamentos. Por ejemplo, estaba demostrado que la trembolona y la testosterona reducían drásticamente la tasa de eliminación de la sulfametacina, el trimetoprim y la antipirina en cabras, con resultados experimentales contrarios en ratas. En consecuencia, las concentraciones de los residuos podrían superar los LMR en el momento del sacrificio, incluso en el caso de que se respetasen los períodos de suspensión establecidos.342 Recientemente se había puesto de manifiesto en terneros un aumento de residuos ß-agonistas en el hígado, debido al tratamiento concomitante con estradiol.343
6.156 El Dr. André era consciente de que el JECFA sólo había ensayado una combinación (acetato de trembolona + estradiol) en el contexto de la determinación de residuos en novillos. No se había sometido a prueba ninguna otra combinación, pero se habían realizado ensayos toxicológicos de componentes por separado. Había pruebas de efectos sinérgicos de combinaciones de hormonas y los mecanismos estaban bien estudiados. Por ejemplo, en la terapia endocrinológica en el ser humano se utilizaban combinaciones de dos tipos de hormonas, estrógenos y progestágenos; los estrógenos inducían la síntesis de receptores específicos de los progestágenos, que luego podían ejercer su acción específica. Se habían formulado combinaciones comercializadas legalmente sobre la base de los efectos sinérgicos de sus componentes en la estimulación del crecimiento.
6.157 Los organismos oficiales de control informaban con frecuencia de incentivos para que los agricultores utilizasen combinaciones (comercializadas legalmente) o "cócteles" ilegales de estas hormonas, puesto que los agricultores tendían a pensar que cuantas más hormonas utilizaran mayor sería el efecto anabólico. Además, las interacciones entre esas hormonas y otros parámetros bioquímicos endógenos (por ejemplo, los corticoides, los factores de crecimiento semejantes a la insulina, etc.) eran de gran importancia para la salud humana y se podían documentar.
6.158 El Dr. Arnold observó que se registraban combinaciones fijas en forma de medicamentos rigurosamente formulados y que eran diferentes de las mezclas ilegales para las que se había acuñado en Europa el nombre de "cóctel". Las combinaciones fijas no sólo se utilizaban para estimular el crecimiento, sino también con fines permitidos en Europa. Los organismos competentes habían aprobado y registrado estas combinaciones en virtud de sus respectivas reglamentaciones para los medicamentos veterinarios. El solicitante tenía que justificar la combinación y demostrar la calidad, la eficacia, la seguridad para los animales destinatarios y la inocuidad para el consumidor de estos productos antes de que se pudieran comercializar. Para esos tipos de productos comercializados, no había pruebas de que constituyeran un peligro para la salud humana.
6.159 El Dr. Arnold informó que los efectos farmacodinámicos y tóxicos de prácticamente todas las combinaciones posibles de estrógenos, progestágenos y andrógenos se habían estudiado en animales enteros, órganos, cultivos de tejidos y de células y otros sistemas in vitro en una gran variedad de condiciones. Se habían obtenido numerosas pruebas tanto de efectos sinérgicos como antagónicos. Dichos efectos desempeñaban fisiológicamente importantes funciones en la endocrinología y el metabolismo. Los conocimientos actuales de esos fenómenos ponían claramente de manifiesto que la preocupación acerca del peligro para la salud humana derivado de las combinaciones de cantidades insignificantes de residuos en la carne era injustificada.
6.160 El florecimiento del mercado gris de otros medicamentos veterinarios, por ejemplo en Alemania, ponía de manifiesto que los agricultores trataban de evitar los canales de distribución oficiales cuando compraban productos de calidad elevada con otro tipo de licencia, principalmente con objeto de ahorrar costos y evitar tener que pagar al veterinario. Hasta qué punto se cumplían las "buenas prácticas" seguía siendo todavía un tema controvertido. Parecía, sin embargo, que no se había infringido toda la reglamentación a la vez. La situación con los productos prohibidos (por ejemplo, las hormonas, el cloranfenicol) y con los de uso indebido (por ejemplo, el clembuterol) era completamente diferente. Había claramente un mercado negro en el que predominaban "productos sucios". La disponibilidad de productos alternativos autorizados de precio razonable podía ser un incentivo para que muchos agricultores legalizasen sus prácticas. Que eso eliminase los "cócteles" ilegales, cuando ya se había desarrollado el mercado negro era algo totalmente imprevisible.
6.161 El Dr. Lucier señaló que había que investigar concretamente el aspecto de la respuesta sinérgica y antagónica a las combinaciones de hormonas endógenas y exógenas. Teniendo en cuenta los conocimientos actuales, era probable que existieran interacciones, pero era imposible establecer con un cierto grado de confianza si la interacción para una combinación determinada sería sinérgica, aditiva o antagónica. Había pocas pruebas que indicasen la existencia de respuestas sinérgicas, si bien no se había demostrado la importancia de estos resultados para la salud humana. El Dr. Lucier observó que las mismas combinaciones de hormonas, a determinados niveles, podrían tener algunos efectos desfavorables y otros positivos para la salud.
6.162 El Dr. McLean respondió que los organismos de reglamentación habían examinado las combinaciones comercializadas legalmente para asegurar que los residuos no excedieran los niveles observados en animales normales o los LMR prescritos. Se habían observado efectos sinérgicos de estimulación del crecimiento en animales tratados. Los "cócteles" ilegales se encontraban fundamentalmente en países donde estaba prohibido el uso de hormonas, lo que daba lugar al establecimiento de un mercado ilegal. No se utilizaban normalmente donde se podía disponer de la gama completa de medicamentos, porque no era ventajoso el uso de medicamentos ilegales cuando los productos registrados solían ser más económicos y de calidad más uniforme.
6.163 El Dr. Ritter observó que cuando las hormonas estimulantes del crecimiento se utilizaban combinadas ese uso no alteraba los LMR existentes recomendados a nivel internacional o establecidos por los organismos nacionales de reglamentación y, por consiguiente, no era probable que el uso de las combinaciones de hormonas tuviera consecuencias desfavorables directas para la salud humana. En el caso de los cócteles "ilegales", era imposible especular sobre la posibilidad de efectos desfavorables, tanto para la salud humana como animal, puesto que dicho potencial dependería de las características del cóctel, la especie utilizada, la dosis, la frecuencia y duración del uso y una serie de factores de otro tipo que no se podían imaginar.
6.164 En general, las evaluaciones de la inocuidad (toxicología) de los medicamentos, los plaguicidas y otros contaminantes de los alimentos se llevaban a cabo sobre compuestos únicos, más que sobre combinaciones. Había algunas razones para este criterio, entre ellas el conocimiento farmacológico y bioquímico de que la toxicidad asociada a combinaciones probablemente no produciría efectos mayores que la suma de los componentes individuales. Desde un punto de vista más práctico, era difícil contemplar la gran variedad de combinaciones posibles que serían objeto de prueba. Por último, habida cuenta de que en la producción y venta de las distintas hormonas estimulantes del crecimiento podrían intervenir intereses comerciales contrapuestos, los intereses de propiedad podrían dificultar las evaluaciones toxicológicas de las combinaciones. En algunos casos se había evaluado la eficacia de combinaciones de hormonas. En el caso de las combinaciones de trembolona con zeranol o estradiol, por ejemplo, se había encontrado que i) las combinaciones eran equivalentes en toros jóvenes y novillos, ii) los productos anabólicos a base de estradiol eran más efectivos en las terneras de carne y iii) la composición y la calidad de la carne no se modificaba por el uso de combinaciones cuando se comparaba con un uso de una sustancia aislada.344 Como con cualquier medicamento o con cualquier combinación ilegal, los agricultores a veces tenían la impresión incorrecta de que las combinaciones cuyo uso no se había aprobado podrían proporcionar una eficacia notablemente más alta que las autorizadas. Esa utilización inadecuada de cócteles ilegales podría afectar al tiempo de suspensión y a los límites de los residuos y, en algunas circunstancias, podría dar lugar a que el acatamiento y la observancia actuaran como desincentivos para el uso de cócteles no autorizados. El Dr. Ritter observó que se debía reconocer asimismo que la búsqueda de un rendimiento mayor podría inducir a que algunos productores utilizasen combinaciones de medicamentos no autorizadas.
6.165 El Dr. Randell indicó que en las monografías que había preparado el JECFA para su 32� reunión se indicaba claramente que se habían realizado ensayos de implantes mixtos, así como de sustancias aisladas. El JECFA había examinado mezclas como estradiol con testosterona, estradiol con progesterona, benzoato de estradiol con propionato de testosterona y estradiol con acetato de trembolona en el apartado de las evaluaciones del estradiol. A esas alturas, el JECFA conocía dichas mezclas y los expertos estaban estudiando entonces la farmacocinética de esos productos a medida que los metabolizaban y excretaban gradualmente los animales. Además, entre la información de que disponía el JECFA figuraban estudios de carcinogenicidad de todos los productos de que se trataba.
