Sr. Christoforou (CE)

310. Si no hay nada más que decir sobre esto, puedo continuar...

Dr. McLean

311. �Puedo decir solamente una cosa señor Presidente? Creo que puede ser importante: No estoy absolutamente seguro de que las cifras del cuadro 6 para los testigos sean verdaderamente correctas. Sospecho que tienen una desviación de un orden de magnitud todas ellas, porque estamos hablando, por ejemplo, de 0,84 en el músculo, mientras que en la mayoría de los demás músculos testigo de todos los otros cuadros la cifra es de alrededor de 6, 7 u 8. En el hígado es de 0,91, mientras que en casi todos los otros son 8, 10, 16. Deseo señalarles, aunque no pueda ir más lejos, que sospecho que los valores de los testigos en la primera parte del cuadro para el estradiol están en realidad divididos por diez. Difieren muy considerablemente de todos los otros datos controlados y esto sería perfectamente posible.

Presidente

312. Creo que debemos seguir adelante con las observaciones y las preguntas.

Sr. Christoforou (CE)

313. En primer lugar, deseo dar esta información al Dr. Arnold. Parece que el número de muestras analizadas se acerca a los 2 millones al año para las hormonas. Pero éstas son nuestras propias cifras. Por ejemplo, en Alemania se realizaron 205.000 comprobaciones para sustancias inhibidoras en 1995. El número es realmente muy alto. En 1995 analizamos las hormonas naturales, como ya he dicho, en 69.000 muestras de sangre. Esto demuestra que el número total de las comprobaciones realizadas para las otras hormonas es mucho más elevado y confirma que la cifra que se citó de 200.000 muestras para las hormonas es correcta.

314. La siguiente esta relacionada con el hecho de que ahora se ha aclarado qué es lo que consideraríamos niveles fisiológicos normales, especialmente en cuanto a la población sensible, formada por los muchachos antes de la pubertad. Luego nos ocuparíamos del umbral y de si es realmente apropiado en ese caso, y efectivamente así parece en el informe del JECFA, que el nivel 1.000 veces superior, como se ha indicado, sea más elevado que el que se encuentra en los casos llamados normales, pero esto ahora se cuestiona. En ese caso, al fijar la IDA y proponer y recomendar el límite máximo de residuos no hacían la recomendación porque opinaban que los valores del informe del JECFA podían quedar comprendidos en el nivel fisiológico, pero esto no es correcto; el segundo motivo era que no pueden controlar y verificar. En ese caso, y también eso está vinculado con el argumento expuesto acerca de los niveles fisiológicos existentes, los niveles serían ya peligrosos; uno de los cinco expertos presentes aquí ya señaló esto. El Dr. Liehr desea intervenir ahora con respecto al umbral y a la genotoxicidad, aspecto sobre los que tiene tres preguntas.

Dr. Liehr (CE)

315. Deseo comenzar con la genotoxicidad debido a que ya aludieron a ella antes varios de los expertos, puesto que como recordarán, señor Presidente, se dijo que las pruebas de genotoxicidad se realizaban en gran medida sólo in vitro a dosis demasiado elevadas y que los datos carecían de interés. Cuando comencé los estudios a principios de los años 80, había consenso en el sentido de que los estrógenos, que entonces ya se sabía que eran carcinógenos en varios modelos animales, ejercían este efecto a través de un mecanismo en el que intervenían exclusivamente rutas de mediadores de los receptores. En otras palabras, los estrógenos actuaban de la misma manera que actúan las hormonas tal como las conocemos.

316. Comencé con estas pruebas de genotoxicidad a dosis más elevadas debido a que efectivamente, como ha señalado el Dr. Ritter, la finalidad era establecer si podía encontrarse algún tipo de genotoxicidad, y mientras tanto participaron en este trabajo otros muchos laboratorios e investigadores que contribuyeron a él, por lo que hay varias o múltiples clases de genotoxicidad establecidas para el estradiol, la hormona natural. Y simplemente para... [fin de la cinta]

317. Dr. Arnold, nosotros hemos determinado las roturas de cadenas sencillas in vivo y no in vitro, como usted afirmó esta mañana. El Dr. Nater y Abul Haj, en Minnesota, lo han determinado en cultivos de células, en células de cáncer de mama cultivadas, nosotros hemos determinado daños en el radical 8-hidroxi del ADN que afectaría a las bases de guanina (?) in vitro e in vivo, y el Dr. Karl Barret ha establecido aberraciones cromosómicas in vitro, y también lo ha establecido in vivo el Dr. Jonathan Li, que usted, Dr. Arnold, citó esta mañana. Además, el Dr. Cavalieri ha determinado y establecido aductos de ADN in vitro, y ciertamente podrá explicar esto más tarde en relación con la acción in vivo. También hemos determinado aductos de ADN in vivo mediante los productos de prooxidación de lípidos que se forman tras la administración de estrógenos. Así pues, hay una gama completa de tipos distintos de daños genotóxicos del ADN establecidos para los estrógenos, y deseo indicarle, señor Presidente, que esta variedad completa de daños del ADN constituye lo que el Dr. Lucier llamaba esta mañana prueba contundente de la genotoxicidad de los estrógenos. En el informe del JECFA de 1988 se consideraban como pruebas de genotoxicidad principalmente los ensayos bacterianos. Se trata de un ensayo llamado prueba Ames, y se sabe bien y está bien establecido que los estrógenos no son mutagénicos en la prueba Ames. Es un sistema de pruebas bacterianas que se ha utilizado para estudiar la actividad mutagénica de numerosos carcinógenos. Ahora bien, cuando el Dr. Ames introdujo esta prueba en el decenio de 1970, se ensayaron varios carcinógenos y se estableció una correlación elevada entre la mutagenicidad y la carcinogenicidad. De esta manera, cuando se ensayaban estrógenos y se comprobaba que no eran mutagénicos, en general se suponía que no había mutagenicidad ni tampoco genotoxicidad. Sin embargo, después de haber aplicado la prueba Ames a miles y miles de sustancias carcinógenas, se ha determinado que en la práctica tiene muy poca fiabilidad para predecir la actividad carcinogénica. Las pruebas de mutagenicidad que les describí para los estrógenos, utilizadas por mí mismo y por otros laboratorios, se han realizado todas en sistemas de mamíferos, y deseo indicarle, señor Presidente, que estas pruebas de genotoxicidad en mamíferos son mucho más importantes que la prueba Ames utilizada en sistemas de prueba bacterianos, puesto que nosotros somos muy distintos de las bacterias. Luego hay otro punto que deseo señalar y que es muy importante. El daño del ADN en sí mismo puede ser o no muy significativo. Estas pruebas se realizaron a dosis elevadas, y ustedes esta mañana quedaron con la impresión de que las pruebas de genotoxicidad a dosis elevadas eran muy poco habituales y había un sesgo de la prueba científica, pero, señor Presidente, no ocurre. El motivo es que los carcinógenos se ensayan de manera habitual, al principio a dosis elevadas, y cuando se descubre carcinogenicidad se realizan pruebas a dosis cada vez más bajas para comprobar si sigue apareciendo. Esto también es aplicable a la genotoxicidad inicialmente, puesto que las pruebas se realizan a dosis más elevadas y luego cada vez más bajas. Estas pruebas apenas se han iniciado y hemos determinado la genotoxicidad a dosis elevadas, estoy de acuerdo. Es necesario realizar pruebas a dosis mucho más bajas para determinar si a los niveles que están presentes en la carne de vacuno hay genotoxicidad, y deseo señalarles que las partes que debaten esto tal vez desean financiar dichos estudios, puesto que es difícil obtener financiación para este tipo de trabajo.

318. Hay otra cosa que deseo añadir. Hemos demostrado anteriormente o defendido anteriormente que los estrógenos son carcinógenos por una ruta combinada: su acción hormonal, que estimula la división celular, y la genotoxicidad. Es importante el hecho de que los estrógenos puedan tener ambas cualidades o ambas características, porque una célula que ha sufrido un daño genético puede recibir al mismo tiempo un estímulo para dividirse, y esto representa una fijación del mecanismo de mutación. Es necesario seguir estudiando estas cosas en el futuro, pero hay pruebas preliminares de que existen dichas posibilidades. Por el momento lo único que tenemos son datos de genotoxicidad a dosis elevadas, pero no podemos establecer que a "niveles fisiológicos" esos carcinógenos no presenten ningún riesgo cuando los estrógenos, al igual que otros muchos carcinógenos, son genotóxicos a dosis elevadas y no hemos determinado hasta qué nivel hay que bajar para que sea inocuo. Así pues, deseo terminar con una cita. El Dr. Arnold ha citado al Dr. Jonathan Li, y yo deseo terminar con una cita del Dr. Karl Barret, colega del Dr. Lucier en el Instituto Nacional de la Salud de Carolina del Norte, tomada del artículo publicado por el Dr. Barret en el Journal of Environmental Health Perspective, volumen 100, páginas 9-20, 1993. El Dr. Barret señala que "se puede concluir de que hay pruebas bastante sólidas de que determinados estrógenos también pueden causar alteraciones genéticas mediante un mecanismo en el que no interviene el receptor clásico de los estrógenos [en otras palabras, la ruta hormonal fisiológica], y que la carcinogénesis hormonal es muy probablemente un resultado de la interacción de factores tanto genéticos como epigenéticos", exactamente lo que yo he estado argumentando. Basándome en esto, deseo concluir diciendo que es difícil establecer que las dosis bajas no son genotóxicas cuando no se han realizado estos experimentos.

Presidente

319. Muchas gracias. Tal vez el Grupo Especial desee formular algunas observaciones sobre lo que se ha dicho y decirnos si considera esto algo improbable o si hay razones para pensar que es posible que tales efectos se pueden producir dentro de los niveles de la IDA que se han definido. �Dr. Ritter?

Dr. Ritter

320. Gracias, señor Presidente. Intentaré comenzar quizás. Pienso que el Dr. Liehr hace ver esto cuando se refiere a los estudios a concentraciones elevadas, y señala con bastante acierto que éstas son concentraciones altas comparadas con las que cabría esperar en la exposición a residuos en los alimentos. Considero que tiene bastante razón en el sentido de que está todavía por evaluar la importancia de estos efectos debidos a dosis elevadas como riesgo real para el ser humano.

Presidente

321. Pero él no está hablando ahora de dosis elevadas. Indica que en futuros ensayos habría que reducirlas y que hay razones para pensar que el riesgo existe, y ahora me gustaría conocer su opinión sobre los posibles riesgos dentro de los niveles aceptados, porque parece que se trata de una nueva serie de ensayos.

Dr. Ritter

322. Deseo exponer sólo dos opiniones muy simples, señor Presidente, a este respecto. La primera se refiere a los argumentos adelantados esta mañana por el Dr. Lucier en el sentido de que a las concentraciones muy bajas de las que estamos hablando en la exposición a residuos en los alimentos la contribución de estos residuos a la carga biológica ya presente que normalmente tiene nuestro organismo ..., considero que el ejemplo que el Dr. Lucier utilizó era como si estuviésemos añadiendo una molécula más a las 28.000 que están presentes. No creo que nadie pueda asegurar de manera razonable que la presencia de estos residuos, aunque sus niveles sean bajos, constituyan un riesgo nulo, en realidad no estoy siquiera seguro de que sea razonable formular esta pregunta, puesto que científicamente sería imposible demostrarlo con certeza. Ahora bien, me parece que el Dr. Lucier intentaba hacernos ver que si estos niveles bajos constituyen un riesgo, dicho riesgo es de una magnitud que se aproxima a cero. Éste es el orden de la magnitud del riesgo del que estamos hablando para estas concentraciones muy bajas, y el ejemplo al que se refirió es como decir que puede constituir una supuesta molécula adicional en presencia de otras 28.000. Por otra parte, sin embargo, he de recordar al Grupo Especial, y de hecho me parece que la cuestión se plantea en una de las alegaciones canadienses, que en particular en el caso del estradiol disponemos de lo que considero cierta experiencia humana muy importante, sin importar nada que se trate de crear un modelo a partir de sistemas genotóxicos bacterianos o de mamíferos o de estudios en animales sobre este tema. Tenemos una población literalmente de cientos de millones de mujeres que han estados tomando estas sustancias, como mencioné esta mañana, en muchos casos durante períodos de 25 a 35 años. A pesar del estudio de exposición cuya duración, si usted quiere, es ahora superior al período de una generación y en poblaciones que probablemente serían suficientemente grandes para detectar un aumento del riesgo de cáncer si estuviera asociado a estos compuestos, considero que es razonable decir que si bien en la bibliografía se encuentran de vez en cuando informes o presuntos informes relativos a tal aumento, hay pruebas contundentes con respecto al mayor riesgo de cáncer en relación con el uso de anticonceptivos esteroideos orales de que ese riesgo mayor no existe. El mejor testimonio de esta conclusión que acabo de sacar es el hecho de que prácticamente no se ha reducido su empleo a pesar de todo el trabajo que se ha realizado hasta ahora, diría que durante 35 años, con respecto al riesgo que representa el uso de anticonceptivos orales en las mujeres de todo el mundo. Ciertamente no se ha producido restricción alguna en la prescripción de este medicamento a las mujeres, también es cierto que no se ha reducido su uso; en todo caso, si se ha detectado algún cambio, y no tengo las cifras delante, creo que en general ha sido un cierto aumento con el paso de los años. Y éste es un experimento realizado en la especie fundamental. Gracias.

Presidente

323. Gracias. Dr. Arnold.

Dr. Arnold

324. Señor Presidente: Esta mañana, y obviamente esta tarde, no intentaré desafiar la excelente calidad del trabajo del Dr. Liehr; éste no es mi problema, está realizando una excelente labor y debería continuar en la misma dirección, porque estos posibles caminos que está tratando de dilucidar son interesantes. Mi problema de esta mañana y todavía de ahora es que considero que todavía quedan demasiados cabos sueltos. Por ejemplo, si dijéramos que los catecolestrógenos o la 16-hidroxiestrona siempre se unen in vivo al ADN, naturalmente esto sería una prueba contundente. Sin embargo, en el excelente artículo que escribió el año pasado en Annual Review of Pharmacology and Toxicology decía que no estaba en condiciones de confirmar estos datos in vivo. Decía que no se podía demostrar in vivo utilizando técnicas de postetiquetado. Así pues, por el momento al menos creo que hemos de excluir esto. Por otra parte, no me opongo en absoluto a la idea de investigar ulteriormente la ruta probable para la creación de especies con oxígeno reactivo, pero, puesto que se refería al trabajo de Nater, he observado que, por ejemplo, dicen en una de sus publicaciones en Chemical Research and Toxicology que, si bien la teoría de que el oxígeno reactivo en los estrógenos inducía daños en el ADN es razonable, no hay pruebas directas de utilización de quinonas de estrógenos y de las condiciones fisiológicas que apoyan esta hipótesis, etc. De manera que, en mi opinión, quedan todavía cabos sueltos o lagunas en las pruebas. Igualmente, si he comprendido bien el trabajo del Dr. Cavalieri, aunque él mismo lo dirá más tarde, él ha sintetizado estas quinonas, y ha sintetizado también más o menos con los mismos métodos químicos los posibles aductos, y ésta es una información muy interesante, porque ahora disponemos de sustancias de referencia para ulteriores investigaciones. Observo asimismo en un artículo suyo, el que ha publicado por ejemplo en Chemical Research and Toxicology el año pasado, que decía como conclusión que los aductos descritos en el trabajo permitían conocer el tipo de daño que posiblemente se producía en el ADN cuando se generaban quinonas de catecolestrógenos in vitro e in vivo y que esto se utilizará en estudios concebidos para determinar la estructura de los aductos de estrógenos en sistemas biológicos. Por consiguiente, de nuevo tengo la impresión de encontrarme ante una teoría bastante atractiva, y si examino estas sustancias con ojos de químico inmediatamente acepto los métodos químicos que utiliza para obtenerlas. La pregunta que me planteo es si esto se produce en células vivas, a qué concentraciones, cuáles son las enzimas que intervienen, cuál es la compartimentación de estas enzimas, etc. En algunos de sus trabajos, Dr. Liehr, habla acerca de aductos indirectos del ADN, y no estoy seguro de haber comprendido correctamente esos artículos, pero, �no podría ser que éstos fueran aductos del dialdehído malónico que se producen tras estimular la peroxidación de los lípidos? �Qué opina usted del mecanismo de estímulo de la peroxidación de los lípidos por estrógenos? Éstas son sólo algunas de las preguntas que me he planteado, y reitero que con mi posición no tengo la intención de criticar en modo alguno la calidad del excelente trabajo del Dr. Liehr, pero estimo que hay demasiadas lagunas en la prueba. No puedo excluir como científico que al final algunos de ustedes demuestren que los estrógenos pueden actuar directamente sobre los genes, nadie puede excluirlo. Por el momento no veo la prueba, la prueba contundente. Gracias, señor Presidente.

Presidente

325. Dr. Lucier.

Dr. Lucier

326. Sí, sólo deseo formular algunas observaciones sobre los comentarios del Dr. Liehr. Una es sobre la capacidad de las sustancias no genotóxicas para producir cáncer. Hemos analizado en un programa nacional de toxicología 500 bioensayos y aproximadamente un tercio de los que resultaron positivos son negativos en la prueba de mutagenicidad para Salmonella. Así pues, esta afirmación es correcta. Hay muchos carcinógenos en sistemas animales que no provocan mutaciones, de manera que esta afirmación es correcta, y a éstos corresponde el tercio de los 500 que hemos ensayado. De las otras cuestiones que deseo señalar, una se refiere a la respuesta mediada por receptores frente a la respuesta genotóxica. La respuesta mediada por receptores consiste en que un estrógeno se une a su receptor específico y estimula el crecimiento, mediante la división de células que ya contienen una mutación. Hay pruebas abundantes en la bibliografía científica que apoyan este hecho como una manifestación fundamental de la capacidad de las hormonas para provocar cáncer. Ésta es mi opinión, y el Dr. Liehr indica que ése es claramente un aspecto importante de la carcinogénesis hormonal. Afirma además que las manifestaciones genotóxicas pueden facilitar asimismo el proceso carcinogénico de las hormonas. Al hablar de pruebas, no es que carezcan de fundamento, pero tampoco son contundentes en este caso como en el sistema mediado por receptores. Esto no significa que no se produzcan y no desempeñen una función, pero no son tan convincentes en este momento concreto como las pruebas del sistema mediado por receptores. Ahora bien, aunque considero que es un hecho importante, creo que el Dr. Ritter dio mi ejemplo, el organismo produce 28.000 moléculas de estrógeno de manera natural por cada una introducida por la carne que contiene agentes estimulantes del crecimiento. Una vez en el organismo, éste no las diferencia, no identifica que existe una procedente de animales tratados con estimulantes del crecimiento, sino que trata de manera idéntica las 28.001 moléculas, de manera que la posibilidad de que ésa se convierta en molécula genotóxica es igual a la de cualquiera de las producidas por el organismo. Así pues, sólo se suma al conjunto, y considero que puede ser un punto importante que hay que tener en cuenta. Por consiguiente, aunque es muy difícil que se produzca un cambio en esta molécula, es posible, hemos dicho anteriormente que no podemos descartar que ocurra, aun cuando no contribuiría mucho, debido a que el número de moléculas es demasiado pequeño con respecto al de las naturales. En cuanto a la otra cuestión que se planteó en relación con el cáncer de mama y los anticonceptivos orales, se han realizado varios estudios que se han concentrado en el cáncer de mama, no sé exactamente cuantos, tal vez unos 15, y en algunos de ellos se ha puesto de manifiesto un aumento, mientras que en otros no. Si se suman todos, no se sabe qué hacer. Se observa alrededor de un 15 o un 20 por ciento de aumento del cáncer de mama en mujeres que utilizan anticonceptivos orales, pero este valor no es significativo estadísticamente. En realidad podría deberse al azar. Los estudios de epidemiología son poco sensibles en la detección de cambios en la incidencia de tumores, especialmente cuando su frecuencia es muy alta. Puesto que una de cada 10 mujeres padece de cáncer de mama, un aumento del 10 o el 5 o el 2 por ciento es significativo en cuanto al número de casos, pero nunca podría ser recogido por los estudios epidemiológicos, simplemente porque no son suficientemente sensibles. No es como el caso del dietilestilbestrol, que producía un tumor muy raro, de manera que fue muy fácil detectarlo. Era el adenocarcinoma vaginal de las crías hembras que habían estado expuestas a esa edad y durante sus gestaciones, de manera que normalmente se producía con una frecuencia baja y era muy fácil detectarlo. Los cambios y la incidencia del cáncer de mama son muy, muy difíciles de detectar a partir de los estudios epidemiológicos.

Presidente

327. Muchas gracias. Propondríamos tal vez suspender aquí el debate y hacer una pausa de 10 ó 15 minutos. Se me ha informado que la cafetería cierra a las 5.30 horas así que ... tómense ustedes una pausa y continuaremos tal vez hasta las 7.00 horas que es la hora habitual ... Bien, durante la Ronda Uruguay nos quedábamos incluso hasta más tarde pero veamos cómo van las cosas. �Les gustaría a ustedes hacer algún comentario sobre esta cuestión?

Sr. Christoforou (CE)

328. Creo que el Dr. Liehr desearía formular un comentario y, posteriormente, los Dres. Cavalieri y Epstein desearían intervenir sobre este punto concreto.

Presidente

329. Muy bien, así que en breve tendremos tres intervenciones. Muchas gracias.

Dr. Liehr (CE)

330. En primer lugar, señor Presidente, teniendo en cuenta las observaciones del Dr. Ritter, afirmó usted haber citado el caso de una molécula adicional cada 28.000, lo cual constituye un riesgo muy bajo, que se aproxima a 0 a estas bajas concentraciones. Desearía exponerle mi opinión, señor Presidente, de que se trata de pura especulación; no contamos con datos de genotoxicidad a dosis bajas. Esa es exactamente la cuestión que estoy planteando. Los expertos hacen declaraciones que no pueden respaldar con datos y hasta que no tengamos estos datos desearía que se sometiera a todas las pruebas necesarias este estrógeno carcinogénico, antes de exponer su acción a un elevado número de personas. En segundo lugar, estoy de acuerdo con usted, en lo que respecta al Dr. Arnold, en que en estos momentos se trata sólo de una hipótesis interesante y nunca he pretendido que fuera más que eso, y coincido también con usted en que faltan muchos elementos pero este es precisamente el asunto que nos ocupa. Creo que ante una sustancia que presenta tantos aspectos preocupantes, deberíamos proceder con mucho cuidado y de forma muy mesurada antes de lanzarnos y permitir que poblaciones enteras queden expuestas a ella antes de que se hayan aclarado estos aspectos inquietantes. En cuanto a los aductos indirectos de ADN y la estimulación de la peroxidación de los lípidos, se trata de un aspecto no genotóxico sobre la acción de los radicales libres en células inducida por los metabolitos del estrógeno. No obstante, la peroxidación de los lípidos es muy importante porque reorienta o altera el metabolismo, incluido el del estrógeno, y permite la formación de metabolitos reactivos en concentraciones mucho mayores. Así pues se ponen en marcha procesos que posteriormente se autoalimentan y que en realidad han sido estudiados insuficientemente, que apenas hemos comenzado a abordar. Estoy de acuerdo con usted, pero no obstante son aspectos preocupantes que realmente hay que examinar con más detalle. En cuanto a las observaciones del Dr. Lucier, en el sentido de que, en la polémica entre las respuestas mediadas por receptores y las respuestas genotóxicas, esta segunda hipótesis tal vez no sea tan acuciante, por el momento, también aquí por falta de datos no sé si estamos en situación de emitir tal juicio o hacer tal afirmación por ahora. Es posible que la genotoxicidad se provoque sólo en casos relativamente raros, pero no olvidemos por favor que en estos momentos estamos ocupándonos también de una hormona y que, cuando una hormona estimula la proliferación celular y se establece una mutación, señor Presidente, estoy de acuerdo con el Sr. Lucier en que, dado que respiramos oxígeno y estamos expuestos a una gran variedad de sustancias genotóxicas, éste es un proceso que se está produciendo dentro de todos nosotros diariamente. Sin embargo, el Dr. Lucier ha afirmado que estos estrógenos provocarían un aumento tan pequeño que resultaría insignificante; pero, como los estrógenos son también hormonas, la estimulación hormonal de la división de las células puede muy bien fijar la mutación y provocar tumores. Así pues, por el momento y ante la carencia de más información, no veo cómo podemos llegar a la conclusión de que la asimilación de estrógenos es inocua.

Dr. Cavalieri (CE)

331. Desearía contestar al Dr. Arnold y agradecerle el haber señalado la punta visible del iceberg de todo el problema. Lo que él ha reconocido prácticamente es que estos metabolitos del estrógeno pueden reaccionar con parte del ácido nucleico, cosa que ha resultado vital para crear los compuestos estándar que ahora estamos sometiendo a prueba in vitro e in vivo, como pueden ustedes comprobar en el informe que les he presentado. El principio básico Dr. Arnold, de que es muy difícil demostrar la genotoxicidad de los estrógenos se ha establecido porque no sabíamos lo que es un carcinógeno químico. Ese ha sido el gran problema; ahora sabemos, desde hace dos años, lo que es un carcinógeno químico, tema básico del documento publicado en 1995 en las actas de la Academia Nacional de Ciencias. Un carcinógeno químico es un compuesto que, como hemos demostrado en el caso del hidrocarburo aromático policíclico, pertenece a una categoría muy amplia de carcinógenos que puede ampliarse también a compuestos como las aflatoxinas, etc.; es un compuesto que produce en exceso lo que llamamos apurinicidas. Quiere esto decir que extrae dos bases del ADN. Una se llama adenina y la otra guanina, y este proceso es muy rico, en el sentido de que es muy intenso si se compara con la depurinación normal que sufrimos cada día. Ya saben ustedes que un carcinógeno se hace carcinogénico y se inicia el cáncer, cuando ya no es posible el proceso de reparación de estos apurinicidas. Haciendo uso de este conocimiento básico sobre el hidrocarburo aromático, hemos descubierto la misma formación de apurinicidas mediante un metabolito específico del estrógeno llamado quinona del 4-catecolestrógeno. Estos compuestos se unen al ADN formando una cierta cantidad de apurinicidas, proceso que hemos demostrado in vitro y pueden consultar en el informe, e in vivo inyectando el catecol en la glándula mamaria de la rata y descubriendo este tipo de átomo. Creemos, como ha mencionado el Dr. Lucier por la mañana, que los aductos que forman apurinicidas en el interior son los aductos más mutagénicos y corresponden a la definición de carcinógeno químico. Se trata del proceso inicial, el cáncer, y creo, más bien estoy seguro de ello, que los estrógenos son la causa del cáncer de mama, debido a este fenómeno único de formar carbonos depurinadores, del mismo modo que el Dr. Liehr y otros cuentan ya con pruebas muy evidentes en lo que respecta al cáncer de próstata y a otros cánceres humanos. Por consiguiente, creo realmente que el principal problema que tenemos que afrontar durante nuestra vida es la presencia de estrógenos. Cuando éstos están situados correctamente, y ustedes saben que en la vida normal lo están, están bien muy controlados y resultan benéficos, pero si algo falla en el control ... porque todos contamos con mecanismos protectores para que no se desplacen al lugar que no deben. Pero si este mecanismo protector por una u otra razón, o por una causa compleja no funciona, estos estrógenos se pueden convertir en carcinógenos químicos e iniciar la serie de procesos que dan lugar al cáncer. Lo que se está estudiando sobre el carcinógeno hormonal y los datos en que se basan estos estudios son los mismos datos que ustedes llaman IDA, etc., y se basa solamente en el efecto hormonal del proceso mediado por receptores. El fallo inicial puede producirse en una persona no protegida, en una persona con un alto riesgo que cuando llega a los 30 años tiene cáncer de mama porque no funciona su mecanismo protector y el cáncer puede producirse incluso con una cantidad mínima de estrógenos debido, como saben ustedes, a que no actúa el mecanismo protector para impedir que se inicie una vía equivocada. Esta vía equivocada es el metabolismo del estradiol que se convierte en catecolestrógenos. Existen dos clases de catecolestrógenos. El más abundante en general se llama 2-catecolestrógeno, y no es peligroso ni produce cáncer. El otro es el 4-catecolestrógeno que, si se sigue oxidando y se convierte en quinona, puede provocar cáncer y esto es lo que tenemos que tener en cuenta. Por desgracia, o por suerte, esta investigación está todavía en ciernes pero llegará un momento en que salgamos de esta fase, y el que hayamos operado con un paradigma distinto del de otras personas crea un problema de comunicación entre nosotros, y en general, con la comunidad científica. Pero ya saben ustedes que todos los esfuerzos humanos se basan en paradigmas distintos y en un cierto momento hay que tener en cuenta el que verdaderamente procede. Gracias por esta posibilidad.

Presidente

332. Muchas gracias; por favor profesor Epstein.

Dr. Epstein (CE)

333. Aparte de los fascinantes detalles técnicos sobre la genotoxicidad, los datos sobre genotoxicidad en los mamíferos de los que hemos estado hablando durante la última media hora, creo que lo más importante se refiere realmente al hecho fundamental de que, en los documentos de la FAO/OMS y del JECFA, la clasificación del estradiol como epigenético se ha basado en gran parte en el resultado negativo de la prueba de Ames, analizador bacteriano negativo y, debido a esta IDA, se ha introducido en toda la documentación, el concepto de IDA y de umbral y puede hablarse de umbrales para los carcinógenos epigenéticos. Ahora bien, yo afirmaría que las pruebas de ello son, en el mejor de los casos, poco sólidas y que ha llegado el momento de que en los documentos de la FAO/OMS se refleje la creciente colección de datos sobre la genotoxicidad en los mamíferos. Ya en los momentos en que se publicó el documento del JECFA, existían muchos datos sobre el tema que en ningún modo se reflejan en él, y ésta es la primera observación que yo haría. En segundo lugar, me permito mencionar tres de los carcinógenos humanos más potentes conocidos: el benceno, el amianto y el arsénico, que durante mucho tiempo estuvieron considerados como epigenéticos porque daban resultado negativo en la prueba de Ames, pero los trabajos posteriores realizados en el último decenio han puesto de manifiesto las genotoxinas de los mamíferos. De hecho, en uno de ellos, el Dr. Legator, colega del Dr. Liehr, ha determinado los títulos de las concentraciones con genotoxicidad para los mamíferos y ha demostrado la existencia de efectos genotóxicos al nivel más bajo posible, 40 partes por B, concentración que no es mucho mayor que la que se produce cuando se va a una gasolinera, se llena el depósito del coche, se permanece junto a él y se respiran los vapores. Así, de hecho, en uno o dos casos en que se ha determinado la genotoxicidad mediante titulación, encontramos concentraciones de efecto nulo, similares a las que conocemos en virtud de todo lo que sabemos sobre biología de las radiaciones en respuestas lineales a las dosis. Además de todo esto, y en vista del hecho de que se ha utilizado el resultado negativo de la prueba de Ames para establecer el concepto de umbral, yo señalaría, que cuando se trata de fijar umbrales, hay que tener en cuenta otras cuestiones. Una de ellas, en este contexto de interrelación, es el hecho de que se administran dos sustancias anabólicas diferentes, dos hormonas juntas, como el estrógeno y la progesterona, que sabemos tienen efectos aditivos o sinérgicos. Con ello se ignora el sinergismo entre las hormonas y entre los residuos de plaguicidas, algunos de los cuales tienen efectos carcinogénicos y otros estrogénicos. Se ignora asimismo el importante hecho de la sensibilidad de los niños. En ninguna parte del documento del JECFA se hace referencia a la elevada sensibilidad de los lactantes y los niños. Además, el afirmar que un compuesto tiene un determinado umbral, incumbe a los que lo hacen para obtener datos de bioensayos que lo confirmen. Ante la carencia de datos de ese tipo no se puede afirmar que existe un umbral a menos que se haya realizado una titulación y encontrado una concentración con efecto nulo. Me voy a referir ahora brevemente a otras dos cuestiones, a saber, la diferenciación entre los efectos hormonales y de proliferación de los estrógenos y el efecto carcinogénico. Se ha trabajado mucho sobre el hecho de que los efectos carcinogénicos del estradiol están directamente relacionados con la cuestión hormonal. Sugeriría que volviéramos a reflexionar sobre este hecho. Por ejemplo, los estrógenos aumentan la incidencia de cáncer de las glándulas salivales, el cáncer de tiroides y el cáncer en los melanocitos o las células melanóticas de los seres humanos y, de hecho, en otros receptores de estrógenos. Me pregunto si estos tejidos son reproductivos. Por supuesto no. �Son proliferativos? No. Así pues, hay que volver a examinar con mucho, mucho cuidado, todo el concepto de hormonal, de que la carcinogénesis se deba a un efecto de proliferación hormonal. Volviendo a la cuestión de los anticonceptivos orales, yo estaría de acuerdo con el Dr. Lucier en que es difícil realizar estudios epidemiológicos cuando se trata de un cáncer relativamente común. Sin embargo, le señalaría que en el número de octubre sobre la anticoncepción, se analizaban todos y cada uno de los estudios realizados sobre los efectos carcinogénicos de los anticonceptivos, los anticonceptivos orales, en relación con el cáncer de mama. Se analizaban con todo detalle más de 60 estudios y se analizaban en detalle todas las posibles permutaciones y combinaciones. Y con todo el respeto para el Dr. Lucier y en contra de sus tesis, lo que se encontró fue lo siguiente: que cuando se trata de adolescentes o mujeres que empiezan a tomar anticonceptivos orales a los 15, 16 y 17 años -lo que no es raro hoy en día- y que siguen tomándolos durante períodos prolongados de tiempo, se da un aumento muy significativo en las tasas de incidencia del cáncer de mama, un aumento muy significativo y ésta es la mayor colección de estudios que se ha analizado nunca. Voy a terminar haciendo un comentario sobre los cánceres del aparato reproductor. Esta mañana el Dr. McLean hizo algunos comentarios en el sentido de que no ha habido un aumento de los cánceres del aparato reproductor. Con el debido respeto al Dr. McLean, los hechos contradicen esta afirmación. Consideremos en primer lugar el cáncer de testículo. En los Estados Unidos, y basándonos en los datos del Instituto Nacional del Cáncer y el SEER los hechos demuestran que en algunas partes de la región desde 1950 hasta ahora se ha producido un aumento del 150 por ciento con respecto a los datos normalizados por edad, y cuando la investigación se centra en el grupo de edad comprendido entre los 28 y los 35 años, las cifras suben al 280 por ciento, lo cual casi triplica la incidencia del cáncer de testículo en ese período de tiempo, y éste es el primer punto. Pasemos al segundo, el cáncer de mama. El sugerir que el aumento en la tasa de incidencia del cáncer de mama se debe a que ha mejorado la detección del mismo gracias a la mamografía es en gran parte falso y la prueba de ello es la siguiente: en el Reino Unido, la práctica de la mamografía en gran escala ha empezado hace poco. Hemos observado la misma tasa de aumento en el Reino Unido que en los Estados Unidos, donde la práctica de la mamografía en gran escala comenzó en torno a 1981 y 1982. Si observamos los datos comprendidos entre 1950 y 1981, se encontrará que el índice de aumento del cáncer de mama es tal vez el mismo, o algo mayor, que el registrado a partir de 1982. En otras palabras, el decir que no ha habido un aumento importante de los cánceres del aparato reproductor está totalmente en desacuerdo con la base de datos del Instituto Nacional del Cáncer y del Programa de Vigilancia Epidemiológica y Resultados Finales (SEER). En cuanto al cáncer de próstata, no hay ninguna duda de que se ha producido un aumento significativo en la incidencia de este tipo de cáncer. Sin embargo, estaría dispuesto a admitir que una parte de ese aumento se debe a una proliferacion de las prácticas de diagnóstico, en particular con la prueba del PSA (antígeno específico de la próstata) y otros sistemas, así que no se puede excluir que existe un elemento de sobredetección que influya en el aumento de la incidencia de cáncer de próstata. Sin embargo, existe también un aumento de la tasa de mortalidad y ésta no puede ser la expresión de una mejora en el diagnóstico precoz. Así pues, las afirmaciones que se han hecho de que no existe ninguna prueba de la relación entre los estrógenos y el cáncer humano, entre los estrógenos exógenos y el cáncer humano, está en desacuerdo con un conjunto muy sustancial de datos epidemiológicos que, dado el escaso tiempo que han obrado en mi poder, he tenido que resumir de forma brevísima y con grandes dificultades. Muchas gracias, señor Presidente.

Presidente

334. Muchas gracias. Bien, creo que interrumpiremos aquí brevemente a fin de que puedan ustedes tomar algo en la cafetería, a la que avisaremos de que habrá cola. Podríamos reanudar la reunión a las 5.45, 6.00; se levanta la sesión.

Presidente

335. Tiene la palabra el Dr. Lucier para hacer un breve comentario sobre lo que se ha hablado antes de la pausa. Quisiera solamente indicar la intención del Grupo Especial. En esta sesión vamos a tratar de concluir con la parte correspondiente a las Comunidades Europeas en su respuesta a los Estados Unidos, ya que mañana no podremos celebrar la sesión de la mañana, debido a que los expertos tienen otros compromisos. Desearía sin embargo asegurarles que empezaremos a las 2.00 con las declaraciones y preguntas de la delegación del Canadá a fin de que contemos con tiempo suficiente y podamos pasar después a los comentarios finales de las CE y posteriormente de los expertos. Así pues, quisiera instar a los expertos de la delegación de las CE a que tengan en cuenta que debemos terminar esta noche con sus exposiciones que están previstas ahora para este primer bloque de intervenciones, y espero hayan terminado para las 7.00 - 7.15, así que por favor tengan esto en cuenta. Muy bien, muchas gracias. Dr. Lucier le doy la palabra para que pueda responder a las declaraciones de los expertos de las CE antes de la pausa.

Dr. Lucier

336. Muchas gracias, señor Presidente. Quisiera solamente formular algunos comentarios con respecto a la exposición del Dr. Epstein. El primero es sobre la presencia del receptor de estrógenos en varios tejidos del cuerpo. El Dr. Epstein ha afirmado que en numerosos puntos se producían tumores causados por los estrógenos. Es también cierto que los receptores de estrógenos se encuentran en todos los tejidos del cuerpo, así que no hay razón para pensar que la acción de los estrógenos no se está produciendo a través de una vía normal mediada por receptores. Esto no quiere decir que no se estén produciendo también procesos genotóxicos, pero está claro que se estarían produciendo al mismo tiempo procesos clásicos mediados por receptores. El otro asunto se refiere al aumento de las incidencias de algunos tumores en distintos países del mundo. En lo que respecta al cáncer de testículo, creo que es probablemente cierto que existe un aumento real en la incidencia de este tipo de cáncer, aumento que parece ser predominante en los hombres jóvenes, lo que resulta especialmente perturbador. Nadie sabe exactamente por qué está ocurriendo esto, pero como persona encargada de la salud pública, el hecho me preocupa mucho. No existe sin embargo ninguna razón para pensar que este hecho deba relacionarse con los estrógenos; hay otras muchas posibles causas de dicho aumento, así que no parece haber ninguna relación directa aun cuando el aumento exista realmente. En cuanto al cáncer de mama, es también muy probable que esté aumentando. Sin embargo, nadie puede atribuir necesariamente esto a la exposición a estrógenos exógenos externos. Existen varios estudios que sugieren esto, o demuestran que la exposición a agentes genotóxicos durante la primera juventud de las mujeres provoca un aumento espectacular del cáncer de mama. Esto se hizo patente entre las supervivientes de la bomba atómica del Japón. Las mujeres que sobrevivieron a ella y que en esos momentos eran adolescentes o muy jóvenes, estuvieron expuestas posteriormente en su vida a un elevado riesgo de padecer cáncer de mama, mientras que las mujeres sobrevivientes que tenían entre 20 y 40 años en el momento de la explosión, no experimentaron ningún aumento del riesgo, para lo cual existe una razón biológica muy plausible sobre la que no voy a hablar ahora. Se ha demostrado también en tres publicaciones que las mujeres que comienzan a fumar cuando son adolescentes tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de mama posteriormente, mientras que no sucede así con las que comienzan a fumar más tarde. Así pues hay muchas razones para que el aumento en la incidencia del cáncer de mama que se está dando en todo el mundo pueda atribuirse a la exposición a agentes genotóxicos. Debemos sin embargo conocer los demás factores y no limitarnos a culpar de todo a los estrógenos exógenos. En cuanto al tema de los anticonceptivos orales, creo que el Dr. Epstein tiene probablemente razón en que habría un aumento del riesgo de padecer cáncer de mama para las mujeres que comienzan a tomar la píldora muy jóvenes ya que con ello aumenta el período de tiempo en que están expuestas a un elevado nivel de estrógenos y se sabe que esto constituye un conocido factor de riesgo. El mismo grado de exposición un poco más tarde no provocaría probablemente un aumento de dicho riesgo, por lo cual cuando se saca el promedio de todos los factores no se obtiene un aumento significativo desde el punto de vista estadístico en la incidencia de cáncer de mama debido a los anticonceptivos orales. No creo que nadie esté poniendo en duda el hecho de que los estrógenos son carcinogénicos; el CIIC ha clasificado a los estrógenos combinados como un carcinógeno humano conocido, han clasificado a los anticonceptivos orales como un [final de la cinta]

... carcinógeno basándose en un aumento del cáncer del hígado y no en un aumento del cáncer de mama.

También se ha clasificado el tamoxifeno como carcinógeno humano conocido, debido a su actividad estrogénica en el útero. Yo no creo que nadie esté negando el hecho de que los estrógenos provocan el cáncer.

Presidente

337. Muchas gracias.

Dr. McLean

338. Solamente a modo de explicación, quisiera decir que no era mi intención inducir al error si bien puedo comprender que así sucediera. Estaba hablando sobre los tumores relacionados con el uso de hormonas como estimulantes del crecimiento y me he limitado a hacer una observación sobre el hecho de que el aumento de la incidencia de los tumores se produce en aquellos países en que no está extendido el uso de estimulantes del crecimiento y que comenzó antes de que dichos productos se utilizaran de forma generalizada. Pero mi intención era hablar sobre los estimulantes del crecimiento y no sobre el aumento del cáncer en sí, y pido disculpas si he inducido a un malentendido.

Presidente

339. Muchas gracias. Puede hablar ahora el Sr. Christoforou ... �Ah! Dr. Arnold usted quería hablar también, perdone.

Dr. Arnold

340. Quisiera hacer una breve observación, señor Presidente. El Dr. Liehr y el Dr. Cavalieri han propuesto mecanismos interesantes para explicar cómo los estrógenos podían inducir el cáncer mediante mecanismos genotóxicos. El Grupo Especial debería saber que otros renombrados expertos que trabajan utilizando otros modelos han llegado a conclusiones distintas. Por ejemplo, he mencionado al Dr. Schulte-Hermann, que es un conocido experto en carcinogénesis de hígado en los roedores. Afirma el Dr. Schulte-Hermann que, para que las hormonas ejerzan su acción, tienen que existir ya en los animales lesiones preneoplásicas y, si bien él no cuenta tampoco con pruebas incontrovertibles, sí posee una gran cantidad de datos que apoyan sus ideas. Por ejemplo, ha demostrado que la incidencia de tumores después del tratamiento con estrógenos depende de la edad de los animales en el momento de empezar el tratamiento. Y ha desarrollado técnicas experimentales para reducir el número de lesiones preneoplásicas restringiendo la dieta, pudiendo demostrar que, en estas condiciones, la formación de tumores era menos frecuente cuando comenzaba con animales viejos a los que mantenía a una dieta restringida y a los que posteriormente administraba estrógenos. Así pues, existen algunas pruebas, con otros modelos, de que tal vez los estrógenos no sean necesariamente carcinógenos completos sino que podría haber una primera etapa, de origen desconocido, la deformación de lesiones preneoplásica, que serían ulteriormente desarrolladas por la hormona. Muchas gracias.

Presidente

341. Muchas gracias. Pasemos ahora al siguiente comentario y a la siguiente pregunta.

Continuaci�n de: Sr. Christoforou (CE)

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